崔永康，李 爽，李 书

上海市宝山区中西医结合医院 消化内科，上海 201900

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)属常见急腹症，病情严重程度与预后密切相关，其中，约20%患者可进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，可诱发全身多器官功能障碍，病死率高达30%，早期诊断AP及预测SAP发生的意义重大[1-2]。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)基因定位于染色体22q11.2，是一种炎性趋化因子，在SAP大鼠中表达显著升高[3]。缺血修饰白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)被视为心肌缺血的标志物，近期研究发现，SAP病死患者血清IMA高于存活患者，且IMA水平为SAP的独立预后因素[4-5]。白细胞介素(interleukin，IL)-2是辅助型T细胞1(T helper 2 cell 1，Th1)的一种细胞因子，IL-4是辅助型T细胞2(T helper 2 cell 1，Th2)的一种细胞因子，Th1/Th2失衡与多种感染疾病密切相关[6-7]。本研究探讨AP患者MIF、IMA、IL-4/IL-2表达水平，分析上述指标与病情严重程度的相关性及其用于预测SAP的效能，为临床诊治AP、预防AP病情进展提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2018年3月至2020年4月收治的135例AP患者为研究对象，根据病情程度分为轻度组(n=45)、中度组(n=45)、重度组(n=45)。纳入标准：符合轻度、中度、重度AP的诊断标准[8]；首次发病；入院前无相关药物使用史。排除标准：创伤性胰腺炎者；非AP引起的腹痛者；慢性胰腺炎者；合并恶性肿瘤者；发病前肝肾功能严重不全者；哺乳期或妊娠期女性。3组患者年龄、性别、体质量指数、饮酒史、吸烟史、腹痛至入院时间、合并疾病、病因比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者及家属均对本研究知情，并自愿签署知情同意书。

表1 3组患者临床资料比较/例(百分率/%)

1.2 研究方法 治疗前，3组患者采集清晨肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清MIF、IL-4、IL-2，采用全自动生化分析仪检测血清IMA。MIF试剂盒购自上海超研生物科技有限公司；IL-4、IL-2试剂盒购自南京信帆生物技术有限公司；全自动生化分析仪购自美国贝克曼·库尔特公司的AU5800；酶标仪购自美国伯乐公司的680型。

1.3 观察指标 记录并比较各组临床资料、MIF、IMA、IL-4/IL-2；分析MIF、IMA、IL-4/IL-2之间的相关性及其对AP的影响；分析MIF、IMA、IL-4/IL-2与AP严重程度的相关性及其诊断AP、预测SAP的价值。

2 结果

2.1 3组患者MIF、IMA、IL-4/IL-2比较 重度组、中度组患者MIF、IMA高于轻度组，且重度组高于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。重度组、中度组患者IL-4/IL-2低于轻度组，且重度组低于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者MIF、IMA、IL-4/IL-2比较

2.2 MIF、IMA、IL-4/IL-2之间相关性分析 MIF与IMA呈正相关(r=0.596，P<0.05)；MIF与IL-4/IL-2呈负相关(r=-0.668，P<0.05)；IMA与IL-4/IL-2呈负相关(r=-0.505，P<0.05)。见图1。

2.3 AP影响因素分析 以AP为因变量，MIF、IMA、IL-4/IL-2为自变量进行Logistic回归方程分析，结果显示，MIF、IMA、IL-4/IL-2为AP的影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 AP影响因素分析

2.4 MIF、IMA、IL-4/IL-2与AP严重程度关系 Pearson相关性分析发现，MIF、IMA与AP严重程度呈正相关(r=0.900，r=0.665，P<0.05)；IL-4/IL-2与AP严重程度呈负相关(r=-0.737，P<0.05)。见图2。

2.5 MIF、IMA、IL-4/IL-2诊断AP及预测SAP价值 MIF诊断AP的ROC曲线下面积为0.820，截断值为MIF>0.60 ng/ml；IMA诊断AP的ROC曲线下面积为0.829，截断值为IMA>73.74 U/ml；IL-4/IL-2诊断AP的ROC曲线下面积为0.806，截断值为IL-4/IL-2≤3.37；3者联合检测诊断AP的ROC曲线下面积为0.903。见表4、图3。MIF预测SAP的ROC曲线下面积最大，为0.828，截断值为MIF>0.91 ng/ml。见表5、图4。

表4 MIF、IMA、IL-4/IL-2诊断AP价值

表5 MIF、IMA、IL-4/IL-2预测SAP价值

3 讨论

MIF由单核/巨噬细胞、淋巴细胞等分泌，是先天免疫的重要调节因子[9-10]。MIF可诱导趋化因子CCL2、细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1表达，介导单核细胞的募集和粘附，并能结合趋化因子受体CXCR2、CXCR4，趋化肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-1等炎症介质，引起、放大炎症反应[11-13]。Wang等[14]研究报道，MIF还能通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB信号通路，促进SAP相关的肝内胆管细胞损伤和SAP炎症反应。IMA在氧化应激系统失衡、组织缺血等状态下呈高表达[15-16]。耿诚等[17]研究发现，SAP患者血清IMA高于非SAP患者。马那琦等[18]研究报道，IMA与Ranson评分显著相关，可评估AP的严重程度，佐证了IMA与AP的病情有关。胰腺动脉血管丰富，主要来源于肠系膜上小动脉及腹腔干的多个分支，故小动脉远端是控制血流量的关键，发生AP时，胰腺毛细血管壁受损，血流量降低，加之AP患者存在过氧化系统被激活现象，故IMA升高，可见AP不仅伴有胰腺损伤，亦存在胰腺缺血[19-20]。本研究结果显示，重度组、中度组患者MIF、IMA高于轻度组，且重度组高于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。MIF、IMA与AP严重程度呈正相关(r=0.900，r=0.665，P<0.05)。提示MIF、IMA可能有助于AP的诊断及SAP的预测，具有作为诊断AP、预测SAP分子标志物的潜质。MIF诊断AP的ROC曲线下面积为0.820， IMA诊断AP的ROC曲线下面积为0.829，提示MIF、IMA可作为诊断AP的生物标志物。MIF预测SAP的ROC曲线下面积为0.828，截断值为MIF>0.91 ng/ml；IMA预测SAP的ROC曲线下面积为0.784，截断值为IMA>77.74 U/ml，说明MIF、IMA在预测AP患者进展为SAP中具有一定价值，且可为临床提供量化的数据参考。

王万朋等[21]研究报道，SAP患者IL-4低于中度和轻度AP患者，IL-2在不同病情AP患者中表达相似，可见SAP患者IL-4/IL-2处于较低水平。AP病程中，Th1等分泌大量的炎症因子，损伤胰腺，受损的胰腺又可诱导炎症因子的分泌，造成炎症反应的扩大，加重患者病情[22-24]。本研究结果显示，重度组、中度组患者IL-4/IL-2低于轻度组，且重度组低于中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。IL-4/IL-2与AP严重程度呈负相关(r=-0.737，P<0.05)。提示随着AP病情严重程度增加，IL-4/IL-2逐渐降低，是AP的相关保护因素，与AP严重程度呈负相关。ROC曲线显示，IL-4/IL-2诊断AP的AUC为0.806，预测SAP的AUC为0.777，有利于诊断AP与预测SAP发生。

本研究结果显示，MIF、IMA、IL-4/IL-2为AP的影响因素，且MIF与IMA呈正相关，与IL-4/IL-2呈负相关，IMA与IL-4/IL-2呈负相关，提示MIF、IMA、IL-4/IL-2可相互作用，可能在AP病情演变中起到重要作用。此外，MIF、IMA、IL-4/IL-2联合检测诊断AP的ROC曲线下面积为0.903，联合检测有助于诊断AP。但本研究仍存在一定不足，尚未阐明MIF、IMA、IL-4/IL-2间相互作用的详细机制，有待后续进一步深入研究探讨。

综上所述，MIF、IMA、IL-4/IL-2存在相关性，且均为AP的影响因素，与AP及其严重程度有关，有望成为诊断AP及预测SAP的生物标志物。