徐慧，宋婷婷，郑娇，任菊霞，郭芬芬，熊梦华，李佳，杨红

空军军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032

染色体携带人类正常生长发育的遗传物质，染色体异常严重影响机体形态与功能发育[1]。胚胎在生长6周时鼻骨开始发育，第9～11 周开始骨化[2]，11～13+周胎儿鼻骨多能较好显示，但部分胎儿的鼻骨在此期间测量时出现缺失、发育短小、扁平等异常指征。本文旨在分析胎儿鼻骨缺失、鼻骨发育不良及合并发育异常产前诊断结果的异常检出率并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2019年10月间因超声提示胎儿鼻骨发育异常来空军军医大学西京医院优生遗传门诊咨询的212例孕妇(年龄19～44周岁，妊娠18～26 周)为研究对象，在征求孕妇及其家属同意、签署知情同意书并对孕妇身体状况进行综合评估后行介入性产前诊断。

1.2 方法

1.2.1 测量方法 正常情况下，孕妇在妊娠的第12～13 周进行胎儿鼻骨超声筛查，测量诊断鼻骨缺失为胎儿面部正中矢状面、横切面和冠状面均未显示鼻骨声像；鼻骨发育不良为鼻骨超声测值＜2.5 mm[3]。经过初次评价后，提示鼻骨异常的胎儿需要在孕14～23+6周时再次进行超声结构筛查和评价，如果能清晰地判断鼻骨，且超声波方向与鼻骨保持垂直视为正常；反之，鼻骨不可见或回声较低在正常范围以下判定为鼻骨发育不良。建议此时期仍然存在鼻骨发育不良的胎儿进行产前诊断。

1.2.2 羊水的取材与检测方法 无菌条件下，B超引导定位，经孕妇腹部穿刺抽取30 mL 羊水，其中15 mL用于细胞培养，剩余15 mL用于CMA等其他项目检测。若镜下观察培养的细胞长成大的克隆并出现数堆圆形透亮生长时，即可加入秋水仙碱收获，收集后的细胞经过低渗、固定、制片、60℃～80℃烘烤后进行G 显带。CMA 检测采用美国美国Affymetrix 公司Cyto ScanTMHD 芯片进行全基因组扫描检测。结果查询UCSC、ISCA、OMIM、DGV等数据库。

2 结果

2.1 鼻骨发育异常检测结果分析 212例鼻骨发育异常胎儿样本中，检测出异常核型35 例，异常检出率为16.51%。其中单纯鼻骨缺失80 例，发现异常核型12 例，异常检出率为15%；单纯鼻骨发育不良55例，发现异常核型5 例，异常检出率为9.09%；合并组77例，发现异常核型18例，异常检出率为23.37%。

2.2 染色体结果分析及妊娠结局 35 例异常核型中，13-三体/单体嵌合1 例，异常检出率为2.86%；18-三体1 例，异常检出率为2.86%；21-三体29 例，异常检出率为82.86%；XXX 1 例，异常检出率为2.86%；XXY 1例，异常检出率为2.86%；idic 1例，异常检出率为2.86%；del 1例，异常检出率为2.86%。孕妇经遗传咨询后，XXX 核型选择继续妊娠，其他均选择终止妊娠，部分异常核型见图1。

图1 部分异常核型图

2.3 CMA结果分析及妊娠结局 212例样本中，除染色体核型分析检出的非整倍体及结构异常情况外，CMA技术还检出4例染色体微缺失或染色体微重复。其中1 例为致病性CNV，超声提示羊水多、胎儿胃泡体积较小、兰花指、鼻骨显示不清，检测结果描述为arr[[GRCh37] 15q11.2(22,770,421-23,288,350)x3，提示15 号染色体长臂1 区1 带2 亚带有518 kb 的重复，该区域涉及TUBGCP5、CYFIP1、NIPA2、NIPA1 4 个OMIM基因，CAGdb、Decipher、NCBI等数据库即有该区域的重复为可能致病的报道，有参考文献显示该区域的重复与神经系统相关疾病有关，但具有不完全外显率，外显率相对较低，患者临床表现不一致。经过优生遗传咨询后，孕妇本人选择终止妊娠；3例为临床意义不明性CNV。经过遗传咨询后建议定期产检，新生儿出生后随访至3个月，各项发育指标均未见异常。

2.4 鼻骨发育异常胎儿基本资料 36 例异常检测结果中，孕妇年龄在24～44 周岁，妊娠18～26 周，基本资料见表1。

表1 鼻骨发育异常胎儿的基本资料

续表1

3 讨论

有研究报道，胎儿鼻骨发育不良可以作为产前诊断的指征[4]。笔者对212 例鼻骨发育异常胎儿进行染色体和CMA 的检测，发现异常核型35 例及1 例致病性拷贝数变异，异常检出率为16.98%，证明染色体与鼻骨的发育具有密切的关系，提示当超声发现胎儿鼻骨发育异常时应建议进行产前诊断。分析不同异常发育指征的检测结果得出，单纯性鼻骨缺失比单纯性鼻骨发育不良的染色体异常发生率高，与文献[5]报道一致；鼻骨发育异常合并其他阳性指征时其结果的异常发生率呈显著升高。35 例异常核型中检测出18 例21-三体，异常检出率为82.86%，证明21-三体是仍然鼻骨发育异常的首要原因。检测出1例核型为46,XX,del(4)(p15.3)，其4号染色体短臂1区5带3亚带至末端缺失，超声提示胎儿鼻骨短小，长度低于该孕周超声正常测值的第5百分位数。此区段的缺失是否与鼻骨的发育有关，还需要更多样本的检测和相关数据的支持。除染色体核型分析检出的非整倍体及结构异常情况外，CMA 检测还发现1 例致病性拷贝数变异，有参考文献显示该区域的重复与神经系统相关疾病有关，该胎儿发育合并多种畸形，我院遗传咨询门诊结合检测结果及胎儿发育情况建议终止妊娠。CMA 技术目前广泛应用于胎儿异常的产前诊断[6]，除了能检出非整倍体异常，还能检测出染色体微缺失或者微重复所涉及的基因、发生位置以及片段大小，优于传统的G显带检测方法[7]，较染色体核型分析具有更高的分辨率和敏感度，笔者建议行介入性产前诊断时在染色体核型分析的基础上行CMA 检测，可提高异常结果的检出率及结果的准确性。36例异常检测结果中，大于35 岁的孕妇12 人，占异常核型的34.28%，表明高龄孕妇依然是胎儿发育缺陷的重要因素之一。综上所述，胎儿鼻骨发育是孕期超声检查中重要的指标之一，当发现鼻骨发育异常时应建议进行产前诊断，行胎儿核型和CMA 的检测，能够做到早发现、早诊断、早干预，提高我国优生优育指数。