赵国强，刘 益，张思佳，宋应亮

随着口腔种植技术的不断改进和发展，越来越多的缺牙患者倾向于选择种植牙来恢复牙列缺损及缺失。既往研究认为，种植体在进行修复操作之前应当保证3个月(下颌)或6个月(上颌)的潜入式愈合期，以减小软组织生长包绕种植体的风险，这种传统的负重方案的治疗周期较长，并且需要进行二次外科手术以暴露种植体进行基台安装[1]。近年来的研究证实，骨结合水平和种植体成功率可以在不延长愈合期甚至进行即刻负重的种植体中实现[2]。目前普遍认为术后48～72 h内即对种植体进行负重称为即刻负重[1,3]。与传统负重方式相比，即刻负重有着诸多优势，包括缩短治疗时间、提高功能、缩短椅旁临时重衬的时间、提高患者满意度，并且无需进行二次手术[4]。然而，尽管有报道称即刻负重的成功率较高，单个种植体的即刻负重方式可能有较高的失败率[5]。因此，对相关的文献进行检索和Meta分析，对比即刻负重与非即刻负重方式的预后有无差异，进而判断即刻负重的可行性，是十分有必要的。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索方法

我们在PubMed和Cochrane Library电子数据库中检索了截至2018年12月的研究文献，使用了如下关键词：“immediate restoration”或“immediate loading”和“dental implant”或“dental implantation”或“dental implantology”。综述、Meta分析的参考文献也采用同样的标准进行了筛查，以避免遗漏文献研究。

1.2 纳入和排除标准

所选取的文献需满足以下标准：①研究类型必须是随机对照实验；②受试者必须是有一颗或数颗牙齿缺失，并且是在进行种植体植入后的即刻负重或非即刻负重的修复阶段；③研究进行了即刻负重与非即刻负重的对比研究；④研究时间至少为6个月；⑤实验结果至少包含以下指标中的一项：种植体存留率，边缘骨吸收(marginal bone loss，MBL)，MBL变化或者种植体稳定系数(implant stability quotient，ISQ)；⑥研究文献需为英文文献。在本篇Meta分析中，不同负重方式的定义如下：种植体植入至少3个月以后进行负重为常规负重；种植体植入1周后、3个月以内进行负重为早期负重；种植体植入后1周之内进行功能性或者非功能性的负重为即刻负重。

存在以下情况的研究文献即被排除：①文献无法获取下载；②文献为综述、病例报道、Meta分析或信件。此外，在本次研究中对于种植体的位置(上颌/下颌，前牙区/后牙区)没有限制。

1.3 分析方法

应用Microsoft Excel 2016建立数据库，RevMan(v.5.3)进行统计分析，根据I2检验得到的异质性检验结果分别对边缘骨吸收(marginal bone loss, MBL)、边缘骨吸收(MBL)改变、ISQ、基于患者的种植体存留率和基于种植体的种植体存留率这5组临床指标数据采用固定效应模型或随机效应模型进行分析，若I2>50%则采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。其中，非连续性变量采用相对危险度(risk radios, RRs)进行评估，连续性变量采用标准化均数差(standard mean differences±SD, SMDs±SD)，两种变量的置信区间(confidence intervals，CI)的置信水平均为95%，显著性水平为0.05。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选

通过文献检索，我们最初获得了3 241篇内容可能相关的文献，排除重复的文献246篇后，剩余2 995篇文献对标题、摘要内容进行分析，并排除了2 883篇文献后，仍有112篇文献需要分析，其中71篇不符合纳入标准，有9篇文献无法获取文档资源，最终确定需要分析的文献为32篇[1-32]，具体过程如图1。

图1 文献与相关研究的检索Fig.1 Literature search and study review

2.2 数据提取及质量评价

所纳入文献的基本信息见表1。文献的发表年份包括2001到2018年。在32篇纳入的文献中，共计1 484例患者植入了2 463颗种植体，其中1 168颗种植体为即刻负重，其他1 295颗种植体为非即刻负重。文献相关信息如表1所示。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Information of included literature

在所纳入的文献中，大多数文献均为低偏倚风险，部分文献因没有相关描述，存在未知偏倚风险；极个别文献存在高偏倚风险。总体而言，所纳入分析的文献整体偏倚风险较低。绘制漏斗图判断发表偏倚，如图2所示，图像较为对称，说明所纳入的研究中无明显的发表偏倚，提示此次Meta分析结果具有较好的可靠性和真实性。

图2 发表偏倚漏斗图Fig.2 Funnel plot of publication bias

为了进一步评价所纳入文献的质量，我们应用了纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评分[33]对文献质量进行了评估，其中包括研究人群、组间对比及结果评价共计9分，分数在6分以上质量较高。由2位评论员评分，有差异处请第3位研究者商讨解决。针对于各项评分项目，得分标准如下：①暴露组代表性，针对于即刻负重组的患者纳入标准，如仅排除了种植治疗的禁忌证和部分相对禁忌证，则得1分，纳入标准过严、排除了可常规进行种植治疗的患者则不得分；②非暴露组的选择，如非即刻负重组患者的纳入标准与即刻负重组完全一致，即得1分；③暴露因素的确定，研究所进行的即刻负重方案符合本文采用的即刻负重的定义，则得1分；④研究起始时尚无要观察的结局指标，若研究开始前，患者未进行任何治疗，即确定分组后再开始即刻负重及非即刻负重方案，则得1分；⑤考虑暴露和非暴露组可比性，如为随机化分组则得1分，同一患者口内同颌同名牙位互作对照者得2分；⑥评价是否充分，评价的临床指标包括了种植体存留率(基于患者、基于种植体)、MBL、MBL改变、ISQ中的两项及以上者得1分，五项指标均有记录得2分，仅记录一项临床指标者不得分；⑦随访是否够长，本文章中的界定为>6个月则得1分；⑧暴露组和非暴露组随访是否充分，随访过程中患者失访数<10%则得1分。经计算，纳入的12篇文章质量评价均在6分之上，可纳入分析。

2.3 统计学分析

通过对文献的分析整理，我们汇总了纳入文献的种植体存留率、MBL、MBL变化、ISQ(均为术后12个月测得)并建立数据库。其中，种植体失败的标准为在观察期内出现任何形式的松动、疼痛、感染或种植体脱落。种植体失败率分别按照基于患者(出现种植体失败的患者占总患者数)和基于种植体(失败的种植体占种植体总数)进行统计；MBL的测量是从参考点(种植体与骨组织接触的最靠近冠方的部位)至骨组织与种植体底部近中和远中接触点进行的；MBL变化值是骨组织水平在随访期内与种植体植入时相比表现与影像学检查中的变化。

通过RevMan(v.5.3)进行固定效应模型或随机效应模型进行分析(非连续性变量采用相对危险度(risk radios, RRs)进行评估，连续性变量采用标准化均数差(standard mean differences±SD, SMDs±SD)，置信区间(confidence intervals，CI)均为95%，显著性水平为0.05，结果如图3至图7及表2。

表2 Meta分析结果汇总Tab.2 Summary of Meta analysis outcome

如图3所示，在患者失败率方面，非即刻负重的种植体预后较即刻负重好，但二者没有统计学差异(P=0.46)，该项指标的异质性较小(I2=0),采用了固定效应模型进行分析。

图3 患者失败率Fig.3 Implant failure rate based on patients

如图4所示，在种植体失败率方面，非即刻负重的种植体预后较即刻负重好，但二者没有统计学差异(P=0.20)，该项指标的异质性较小(I2=0),采用了固定效应模型进行分析。

图4 种植体失败率Fig.4 Implant failure rate based on implants

如图5所示，在MBL值方面，非即刻负重的种植体预后与即刻负重相比没有统计学差异(P=0.84)，该项指标的异质性较大(I2=64%),采用了随机效应模型进行分析。该项分析中异质性主要来源于Shibly等[17]的研究，考虑可能原因为该研究为即刻种植联合应用即刻负重，与其他研究相比存在差异。

图5 MBL值Fig.5 MBL value

如图6所示，在MBL值改变方面，非即刻负重较即刻负重骨改建较小，二者有统计学差异(P=0.03)，提示非即刻负重可能对于种植体周围骨改建存在有利作用。该项指标的异质性较大(I2=90%),采用了随机效应模型进行分析。该项分析中没有特别明显的异质性来源，需要进一步进行亚组分析排除干扰。

图6 MBL值改变Fig.6 MBL changes

如图7所示，在ISQ值方面，非即刻负重的种植体预后与即刻负重相比没有统计学差异(P=0.85)，该项指标的异质性较大(I2=68%),采用了随机效应模型进行分析。异质性主要来源于Elsyad等[11]2014年的研究，分析发现该研究中，种植体上部修复体为覆盖义齿，而其余研究均为单冠或联冠修复，可能为异质性来源。

图7 ISQ值Fig.7 ISQ value

其中，MBL、MBL改变和ISQ值三项临床结果的异质性较大(>50%)，采用了随机效应模型进行分析，而患者失败率和种植体失败率则采用了固定效应模型进行分析。结果显示，在MBL、ISQ和基于种植体或基于患者的种植体失败率这四项临床指标上，即刻负重与非即刻负重相比无统计学差异。在MBL改变的分析中，即刻负重和非即刻负重存在有统计学差异(P=0.03)，且非即刻负重的MBL改变显著优于即刻负重。由于所纳入的文献中，种植体植入的牙位、上部修复体类型混杂较大，为了排除影响因素，我们以种植体植入位置、修复体类型为指标进行了亚组分析。由于所纳入的研究中，多篇文献的种植体植入位点为切牙、尖牙及前磨牙区，同时，前磨牙相比于磨牙，其承担的咬合功能相对较小，因此在本文中将前磨牙区与前牙区合并进行分析。在研究中没有严格区分牙位、修复体类型的文献不纳入亚组分析，具体结果见表3。

表3 亚组分析结果汇总Tab.3 Summary of subgroup analysis outcome

如表3所示，亚组分析中各亚组的结果与整体分析相近，除下颌磨牙区进行即刻修复时的MBL改变这一项指标，在该分析中，非即刻负重的临床预后优于即刻负重。异质性分析的结果提示，大多数亚组分析的异质性均较小，仅有个别亚组中仍存在有较大异质性(MBL改变的下颌磨牙亚组分析)或异质性与整体分析相比增大(患者成功率的下颌磨牙亚组分析)。

3 讨 论

传统观念认为，即刻负重在种植体尚未形成良好骨结合就使其受力，可能会影响愈合过程，进而导致种植体周围炎、术后干扰甚至失败。部分研究报道称即刻负重的种植体在行使功能后的一到两年内会出现边缘骨吸收，且和非即刻负重的种植体相比有显著差异。然而近年来的研究表明，边缘骨水平的改变在即刻负重和非即刻负重的种植体之间基本一致，提示应用即刻负重方案可能获得同样较高的成功率[2]。即刻负重的方案使得患者可以在种植体植入后短时间内完成临时修复体，恢复了患者的牙列，在种植体愈合期即满足了患者的修复需求，缩短了患者的缺牙时间，可以进一步提高患者的满意度和就诊体验。

我们系统性地检索了外文数据库中截至2018年12月的相关临床研究文献，并进行了汇总和统计学分析，根据统计学分析结果，在种植体存留率、MBL、MBL变化、ISQ这四个临床指标上，即刻负重和非即刻负重方案在应用于全身状况良好、无其他系统疾病的缺牙患者时没有统计学差异。但是在实际临床工作中，即刻负重的应用依然很局限，而所检索分析的文献中对于即刻负重的应用效果均较为乐观，考虑可能原因是所分析的文献研究中，研究者制订的纳入标准均较为严格，纳入的病例样本身体健康，无全身性疾病，种植位点骨质骨量较为理想，均未行骨增量手术等有利条件，进而可能提高成功率。而在临床实际工作中，患者的身体状况和口腔卫生情况并不总是理想的，因此需要谨慎把握即刻负重的适应证。

在亚组分析中，各项临床指标的分析结果与整体分析基本相近，仅在下颌磨牙区MBL改变的亚组分析中，非即刻负重的临床预后优于即刻负重，提示下颌磨牙区进行即刻负重的预后相对不佳，可能原因是该区咬合力较大，即刻负重时预后不稳定。在患者成功率的分析中，以种植体植入位置是下颌磨牙为分类依据的亚组中表现出异质性，推测原因为在符合条件的6篇文献中，仅2篇记录了患者成功率，因此该项分析的偏差较大。在MBL、MBL改变、ISQ这三项临床指标的亚组分析中，大多数亚组中记录相关临床指标、可供分析的文献均较少，可能存在较大偏差；而通过可进行分析的亚组可以发现，按照种植体植入位置、修复体类型进行分类后，分析中各研究的异质性均有所减小，仅种植体植入位置为下颌磨牙的MBL改变仍存在较大异质性，提示下颌后牙区种植体进行即刻负重的临床预后相比于其他牙位较不稳定，仍需要更多临床试验进一步研究。

在所纳入的研究，多数随机对照研究是将病人随机划分到两组(即刻负重与常规负重/早期负重)或三组中，而Romanos等[8]的研究中是将同一个患者的左右两侧下颌进行对照，在同一个患者口内形成即刻负重与常规负重的对照，更好地排除了患者生活习惯、居住地、口腔卫生情况等差异，并且进行了长达15年的随访，为所纳入文献中随访期最长的研究，其两组种植体的存留率均为100%。Acham等[6]的研究报道即刻负重和常规负重的种植体均无一失败，达到了100%的存留率，但在其试验过程中，即刻负重组的患者有2例因种植体植入后无法达到足够的初期稳定性(<30 N·cm)而被更换至常规负重组继续进行试验，因此两组病例数并不相等，且常规负重组纳入了两例种植体初期稳定性不够的患者，而与此同时即刻负重组将两例未能成功进行即刻负重的病例排除，对后期比较种植体的临床表现可能有所影响，这也提示我们对于即刻负重的临床表现不应过度乐观，应结合临床实际选择符合相关适应证的患者。值得注意的是有4篇报道[1,6-8]的所有种植体无一失败，且这4篇研究均为近期(2016—2018年)的文献，提示近年来种植体系统的发展完善以及种植技术的进步可能提高了即刻负重和非即刻负重方案的种植体成功率。

我们的Meta分析结果提示在身体健康、全身状况良好、无系统性疾病的缺牙患者中，应用即刻负重的修复方案疗效是可预期的，其大部分临床结果的预后与非即刻负重基本上无统计学差异；在下颌磨牙区应用即刻负重时，其临床预后相对不稳定，需要进一步探索。而如何进一步改进和完善即刻负重技术、提高其成功率，进而扩大即刻负重的适应范围、使其能在患有系统性疾病或者伴有其他不利条件的患者群体中应用，以及如何判定患者植入的种植体是否可以进行即刻负重，仍需要进一步深入的临床研究进行探讨。