滕继平 杨志胤 胡晓华

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，超过85%的病人病理诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)，5年生存率仅有15%～20%。目前，NSCLC治疗方案以手术为主，对ⅢA-N2期病人直接手术切除后生存率低于15%，行新辅助化疗后肺癌降期，手术切除率提高至75%，5年生存提高至20%～24%[1]。目前，以铂类为基础的双药化疗方案治疗NSCLC达到疗效瓶颈，整体有效率约25%～35%，且支气管胸膜瘘、脓胸、肺炎等不良反应随之增加[2]。近年来，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-TKI广泛应用于晚期NSCLC中，尤其是应用于EGFR突变型肺癌病人中，较化疗具有相当或更好的治疗效果，不良反应小，提高病人耐受性和和生存期，改善生活质量[3]。探索EGFR-TKI用于术前新辅助治疗疗效与可行性具有重要临床意义。本研究对比分析吉非替尼与培美曲塞联合奈达铂作为术前EGFR突变型ⅢA-N2期肺腺癌病人新辅助治疗的疗效与不良反应。

对象与方法

一、 对象

我院2015年1月～2019年5月初诊的ⅢA-N2期肺腺癌病人89例，根据新辅助治疗用药的不同将病人分成靶向治疗组(吉非替尼)40例与化疗组49例。靶向治疗组病人平均年龄(53.82±5.79)岁，女性31例，男性9例；吸烟1例，非吸烟39例。化疗组病人平均年龄(54.93±5.82)岁，女性34例，男性15例；吸烟2例，非吸烟47例。两组病人年龄、性别、是否吸烟之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组临床病理特征见表1。纳入标准：(1)病理组织学检查确诊为肺腺癌；(2)经扩增阻滞突变系统(ARMS)法检测确诊EGFR突变状态；(3)功能状态(PS)评分0～1分；(4)年龄18～70岁；(5)预计生存时间超过12周；(6)胸部、上腹部CT，头部MRI及全身骨扫描，依据第7版国际肺癌TNM分期标准，临床分期为ⅢA期；(7)所有病人及家属知情同意；(8)纳入病人时不考虑N2淋巴结转移程度。排除标准：临床资料不完整；合并心脑血管、糖尿病、肝肾疾病、慢阻肺等肺部基本疾病；合并其他系统恶性肿瘤；合并造血系统疾病；依从性较差。

二、方法

1.治疗方法：靶向治疗组：吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20140142)每次250 mg，1次/天，口服9周后行手术治疗。化疗组：培美曲塞联合奈达铂方案；培美曲塞(齐鲁制药有限公司，国药准字9120062DV)500 mg/m2静脉滴注，第1日；奈达铂(江西奥赛康药业有限公司，国药准字H20143133)80 mg/m2静脉滴注，第1天；21天为一个周期，共持续2个化疗周期。化疗前给予维生素B12、叶酸、地塞米松等减轻化疗不良反应，化疗后注意水化，给予甘露醇利尿。化疗结束3周后行手术治疗。两组病人手术治疗方式均为标准胸部后外侧入路肺叶切除+系统淋巴结清扫。术后每组继续维持上述治疗至少4个周期。

2.观察指标：采用电话或门诊形式进行随访，每3个月进行1次随访，末次随访时间2020年2月，随访时间为9～62个月，中位随访时间为42个月。两组均无失访。(1)两组新辅助治疗疗效、缓解率与组织学有效性评价、有效率；(2)两组新辅助治疗后各种不良反应发生情况；(3)手术相关临床指标：手术切除率(完全切除+不完全切除)、手术时间、术中出血量、引流管留置时间；(4)术后并发症：感染、肺不张、低氧血症、房颤、切口脂肪液化以及并发症发生率；(5)记录病人总生存时间(治疗开始至末次随访时间或死亡时间)，计算中位值。

3.疗效评价：两组病人新辅助治疗后均行胸部、上腹部CT，头颅MRI检查，根据RECIST 1.1标准进行肿瘤疗效评价[4]，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，缓解率=(CR+PR)/可评价例数。组织学有效性评价依据《临床肿瘤内科学》分级标准[5]，分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级，其中Ⅰ级、Ⅱ级为治疗有效，Ⅲ级和Ⅳ级为治疗无效。不良反应依据美国国家癌症研究所分级标准评价[5]，分为Ⅰ～Ⅳ级。

三、统计学处理

结 果

1.两组新辅助治疗临床基线资料比较见表1。两组年龄，性别，吸烟史，分化程度，T分期，N分期，解剖部位分型，组织获取方式，PS评分以及EGFR突变状态比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

表1 两组病人临床病理特征比较(例，%)

2.两组新辅助治疗疗效与组织学评级有效率比较见表2。两组新辅助治疗疗效比较：吉非替尼组CR 5例，PR 22例，SD 10例，PD 3例，缓解率为67.50%；化疗组CR 2例，PR 18例，SD 22例，PD 7例，缓解率为40.81%；两组缓解率比较，差异有统计学意义(χ2=6.292，P=0.012)。两组新辅助治疗组织学评级有效率比较：吉非替尼组组织学评级Ⅰ级8例，Ⅱ级17例，Ⅲ级11例，Ⅳ级4例，组织学有效率为62.50%；组织学评级Ⅰ级3例，Ⅱ级16例，Ⅲ级21例，Ⅳ级9例，组织学有效率为38.78%；两组组织学有效率比较，差异有统计学意义(χ2=4.959，P=0.026)。

表2 两组病人缓解率与组织学有效率比较

3.两组不良反应发生率比较见表3。结果表明，吉非替尼组不良反应中皮疹(72.50%)、腹泻(42.50%)、转氨酶升高(35.00%)、甲沟炎(35.00%)以及口腔黏膜炎(30.00 %)较为多见；化疗组以恶心(65.30%)、呕吐(57.14%)、骨髓抑制(75.51%)以及转氨酶升高(36.73%)较为多见。与化疗组相比，吉非替尼组恶心、呕吐和骨髓抑制不良反应发生率均较低(P<0.05)，而皮疹、腹泻、甲沟炎和口腔黏膜炎不良反应发生率均升高(P<0.05)，但是吉非替尼组Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率低于化疗组(17.50% vs 36.73%，P<0.05)。两组转氨酶升高与周围神经炎发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组病人不良反应发生率比较(例，%)

4.两组手术相关指标及术后并发症比较比较见表4。吉非替尼组可手术切除35例，不可切除5例，手术切除率为87.50%；化疗组可手术切除40例，不可切除9例，手术切除率为81.63%。两组手术切除率比较差异无统计学意义(χ2=0.572，P=0.449)；两组手术时间、术中出血量、引流管留置时间比较，差异无统计学意义(t=-1.789，P=0.077)。

表4 两组手术相关指标及术后并发症比较

两组病人术后并发症比较：吉非替尼组与化疗组病人均无围手术期和术中死亡，术后未出现胸腔积液，胸腔积气，支气管胸膜瘘，脓胸，上消化道出血等并发症。吉非替尼组出现肺不张2例，低氧血症2例，房颤1例，切口脂肪液化1例，并发症发生率为15.00%；化疗组出现感染1例，低氧血症1例，房颤3例，切口脂肪液化3例，并发症发生率为16.36%；两组之间并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.029，P=0.864)。

5.生存分析:随访期间，吉非替尼组累计死亡18例，中位生存时间为57.0个月；化疗组累计死亡29例，中位生存时间为40.3个月，见图1。比较两组病人的生存率，差异具有统计学意义(P<0.05)，吉非替尼组病人中位生存时间显著长于化疗组。

图1 新辅助吉非替尼组与化疗组肺腺癌病人术后生存曲线

讨 论

新辅助化疗是ⅢA-N2期NSCLC病人的推荐治疗方案，通过抑制肿瘤细胞活力，使肿瘤病灶获得局部缓解或控制，增加手术切除机会，提高生存时间，提高治疗效果[1]。培美曲塞是一种多靶点的叶酸拮抗剂，在晚期NSCLC的一线、二线及维持治疗中均显示有良好的疗效。奈达铂是新一代铂类抗癌药物，同其他铂类药物抗癌机制相同，但其水溶性极高，疗效高于其他铂类药物，胃肠道不良反应较轻。因此，培美曲塞联合奈达铂双药化疗方案值得临床推广使用[6]。近年来，EGFR-TKI广泛应用于EGFR突变型NSCLC病人，是目前靶向治疗研究热点。EGFR属于跨膜糖蛋白，可影响多数细胞信号传导通路，进而对细胞分裂、凋亡、迁徙及黏附功能引起改变。EGFR-TKI使用方便，疗效高且不良反应轻，吉非替尼是最常用药物。与含铂类化疗方案比较，NSCLC病人通过EGFR-TKI治疗后客观缓解率和无进展生存期均提高[7]。对比分析新辅助EGFR-TKI与新辅助培美曲塞联合奈达铂在EGFR突变型ⅢA-N2期肺腺癌病人中的疗效与安全性，为ⅢA-N2期NSCLC病人提供更多临床可行治疗方案。

本研究结果表明，两组缓解率、组织学评级有效率比较，差异具有统计学意义。吉非替尼组近期疗效优于培美曲塞联合奈达铂化疗组，进而表明吉非替尼应用在EGFR突变型ⅢA-N2期肺腺癌病人新辅助治疗中的近期疗效显著，与吉非替尼强效抗肿瘤作用相关，主要通过抑制酪氨酸激酶、有效阻断肿瘤细胞内EGFR信号传导通路及抑制肿瘤细胞血管生成，从而诱导肿瘤细胞凋亡[8]。有研究表明，相比较于铂类为基础的双药化疗方案，厄洛替尼对于ⅢA-N2期EGFR突变型肺腺癌术前诱导治疗具有显著提高早期疗效的作用[9-11]，与本文结果一致。在药物安全性方面，两组间有显著差异。吉非替尼组主要不良反应为皮疹、腹泻，转氨酶升高、甲沟炎、以及口腔黏膜炎较其他不良反应多见，消化道症状均较轻，未出现骨髓抑制现象，对于严重毒副反应的病人应视具体情况进行药物减量或暂停治疗。本研究未观察到消化道出血、肾功能受损、深静脉栓塞、眩晕等不良反应。因此，吉非替尼新辅助治疗是安全的，但仍需定期监测病人病情。化疗组不良反应主要为恶心、呕吐消化道症状与骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率高于吉非替尼组，与既往文献结果一致[9-13]。总之，以吉非替尼诱导治疗ⅢA-N2期EGFR突变型肺腺癌病人，缓解率与组织学评级有效率优于新辅助化疗组，Ⅲ～Ⅳ级不良反应较少，具有较高的近期疗效与安全性。本研究结果显示，两组手术切除率、手术时间、术中出血量、引流管留置时间比较，差异无统计学意义，与文献结果一致[11～12]。但亦有观点认为[14]，新辅助靶向治疗对于组织层次与血管鞘影响较小，主要作用于肿瘤组织，未增加手术操作难度；而新辅助化疗引起组织水肿、纤维化及粘连，进而导致肿瘤区域解剖层次变差、血管鞘增厚、与血管壁粘连紧密，同时化疗后血管脆性增加，术中分离难度增加，渗血增多。在术后并发症方面，吉非替尼组与化疗组病人均无围手术期和术中死亡，两组不良反应发生率之间的差异无统计学意义，提示吉非替尼新辅助治疗较化疗方案未增加术后并发症风险，值得临床应用。两组病人术后均出现切口脂肪液化影响切口愈合问题，既往文献总结可能原因[15]：首先与电刀使用和缝合水平有关；其次与新辅助治疗药物作用相关。EGFR主要表达于皮肤表皮角化细胞、上皮脂肪层、外分泌腺体、毛囊滤泡以及树突状抗原呈递细胞等，因此EGFR-TKI高度特异性作用于EGFR的同时，使EGFR表达富集区域的正常生理功能受损，进而影响了治疗后皮肤的愈合能力。而化疗药物通过影响正常组织细胞增殖和蛋白合成，造成切口愈合速率降低。随访期间，吉非替尼组累计死亡18例病人，中位生存时间为57.0个月；化疗组累计死亡29例病人，中位生存时间为40.3个月；吉非替尼组病人中位生存时间显著长于化疗组，该结果与上述结果保持一致，符合本研究预期。

综上所述，对于EGFR突变型ⅢA-N2期NSCLC病人，接受吉非替尼新辅助治疗具有较好的疗效、安全性、耐受性，围手术期未出现严重风险，术后恢复良好。仍需大样本前瞻性多中心随机对照临床研究进一步提供可靠依据。