谢 婷，杨雪婷，宋孟龙，王建东，周 平

(四川省医学科学院·四川省人民医院急救中心急诊监护室，四川 成都 610072)

百草枯是一种强效除草剂，由于使用安全、快速起效、使用成本低，因此自20世纪60年代以来在农业上广泛使用，然而自杀事件也常有发生[1]。百草枯中毒以急性肺损伤、肺纤维化、急性肾脏损伤和多器官衰竭为特征，死亡率高达60%～70%[2]。急性百草枯中毒常规治疗方法通过洗胃导泻减少毒物在胃肠道的吸收，反复使用抗炎药物(如甲强龙)、细胞免疫抑制剂(如环磷腺苷)及抗氧化制剂减轻氧化应激反应。由于缺乏特效解毒剂，早期血液净化是清除血液中的百草枯的有效方法[3]，能够有效降低血中百草枯浓度及清除炎性介质以维护器官功能，提高百草枯中毒患者的生存率[4]，血液灌流(hemoperfusion，HP)降低血百草枯浓度在3小时能够达到67%～83%[5，6]。但HP不能纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，对肌酐(Cr)、尿素氮的清除作用甚微，持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)在清除毒物的同时可清除体内多余水分及炎性介质，有效纠正酸碱平衡紊乱，有利于百草枯中毒患者的恢复[7]。但不同的血液净化方式对百草枯中毒疗效之间尚存在争议[8]。本研究旨在分析HP与HP+CVVH对急性百草枯中毒患者血百草枯浓度及预后的影响。

1 资料及方法

1.1 一般资料选取四川省人民医院急诊监护室2015年1月14日至2019年9月1日收治的急性百草枯中毒患者58例。入选标准：①有明确的百草枯服用史；②尿液百草枯定性试验阳性；③年龄>14岁。排除标准：①有严重的出血倾向或者血流动力学不稳定不能耐受血液净化治疗；②既往有严重的肝功能、肾功能及血液系统疾病；③肝素或者低分子肝素过敏；④孕产妇；⑤拒绝血液净化治疗者。其中2015年1月14日至2015年11月19日患者27例为HP组；2015年11月20日至2019年9月1日患者31例为HP+CVVH组。两组患者性别、年龄、服药剂量、服药到就诊时间、服药至血液净化开始时间、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、Cr、氧分压(PaO2)、24小时APACHEII评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 HP组和HP+CVVH组患者一般情况比较

1.2 方法所有患者入院后立即洗胃(清水≥5 L)、吸附及导泻(活性炭100 g和蒙脱石散18～30 g胃管注入，吸附胃内的毒物，并予以20%甘露醇250 ml或者33%的硫酸镁100 ml顿服导泻，3～6 h一次，至到大便出现活性炭或者思密达的颜色)、水化(积极予以补液、利尿以加强毒物的排除)、使用免疫抑制剂(甲强龙80 mg q8 h，如果服毒量≥40 ml，予以甲强龙500～1000 mg/d×3天或联合环磷腺胺10～15 mg/(kg·d)×2天冲击治疗，后面根据情况降阶梯减量)、抗氧化治疗、维持器官功能等对症支持治疗。并完善胸部影像学、肝肾功、血气分析了解患者情况。所有患者在入院后尽快(1～2 h)内安置透析管。①HP组：入院后立即予以HA330中性树脂吸附罐灌流一次，每8小时一次，连续3天，每个吸附罐使用2小时。②HP+CVVH组：入院后立即予以灌流一次后立即CVVH治疗6小时，CVVH结束后再予以灌流1次，灌流结束后再予以CVVH治疗，如此循环，连续3天。HA330中性树脂吸附罐(珠海健帆生物科技有限公司)，血流速度150～200 ml/min，每个吸附罐持续2小时，前三天每天灌流8小时一次。抗凝方式：低分子肝素(2000U/灌)。HP+CVVH组灌流同HP组，在灌流期间予以CVVH治疗6 h，CVVH滤器为AV600 S(德国费森尤斯公司)，CRRT机器为德国费森尤斯公司机器，CVVH采用成品置换液(成都青山利康药业有限公司)，治疗剂量为25～30 ml/(kg·h)，血流速度为150～200 ml/min，抗凝方式为低分子肝素(首剂：60～80 U/kg，后追加2000 U q4 h)。

1.3 观察指标收集所有患者入院时年龄、性别、服毒量、服毒至就诊时间、入院24小时APACHEII评分、入院时血清Cr、AST、乳酸(Lac)、PaO2，及入院0、8、24、48、72 h血百草枯浓度，肺部影像学改变以及随访记录两组3、30、60天的生存情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0软件包进行数据分析。正态分布的数据采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对设计样本t检验。非正态分布的数据以中位数(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验。分类资料以频数表示，采用卡方检验进行分析。生存分析采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆百草枯浓度比较HP组和HP+CVVH组在入院时(0 h)的百草枯浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组分别在8、16、24、48、72 h的血百草枯浓度较前一个时间点有明显下降(P<0.001)，HP+CVVH组在8、16、24、48、72 h血百草枯浓度低于HP组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 HP组和HP+CVVH组患者各个时间点血百草枯浓度比较 (μg/ml)

2.2 两组生存率比较HP组和HP+CVVH组3天，30天，60天生存率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。HP组与HP+CVVH组中位生存时间分别为3天和30天，两组60天生存曲线差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

2.3 两组肺部影像学比较住院期间，HP组患者12例(44.4%)出现肺部磨玻璃影，其中1例出现食管瘘，HP+CVVH组10(32.3%)出现肺部磨玻璃影，其中1例出现食道瘘合并右侧气胸。两组出现肺部影像学改变的例数比较，差异无统计学意义(P >0.05)，见表3。

表3 HP组和HP+CVVH组患者生存率及肺部影像学改变 [n(%)]

图1 HP组和HP+CVVH组60天生存曲线

3 讨论

在本研究中HP组和HP+CVVH组在入院后的8、16、24、48、72 h均能有效降低血百草枯浓度，与HP组相比，HP+CVVH组血百草枯的浓度更低。HP+CVVH组的中位生存时间长于HP组，两组患者在3、30、60天生存率以及60天生存曲线差异无统计学意义，两组患者中都有部分出现肺部影像学改变，严重者甚至有食管瘘或者气胸的出现。

百草枯药分子量为186D[9]，水溶性，与血浆蛋白结合微弱(6%)，表观分布容积大(1.2 L/kg)，吸收迅速[10]，几乎不能被肾小管重吸收，以原型的形式被肾脏有效清除，肾脏能够有效清除血浆百草枯，同时急性百草枯中毒可以引起不同程度的肾脏损伤导致其清除的减慢[11]。理论上，HP、血液透析(HD)、连续血液净化治疗(CBPT)均可清除患者血液中的百草枯[12]。在本次研究中两组患者年龄、服药剂量、服药至就诊时间、服药至血液净化开始时间、肝肾功能及入院时PaO2、Lac、24 h APACHEII评分差异均无统计学意义，两组患者服药至就诊中位时间为6 h，入院后患者有不同程度的肾功能损害，HP组及HP+CVVH组均能有效降低血百草枯浓度，这与HP及CVVH对百草枯有效清除有关，而CVVH对水电解质的维持及炎性介质的清除更有优势，因此HP联合CVVH能够有效的防止毒素重吸收而“反跳”，避免血中百草枯浓度的再次升高[13]，因此与HP相比，HP+CVVH组血百草枯浓度更低。

百草枯口服2 h后即可达到血浆浓度的峰值，15～20小时后血浓度开始下降，吸收后的毒物随血液分布到全身各组织器官，由于百草枯具有“嗜肺性”，肺的百草枯浓度是血浓度10～90倍[14]，所以通过血液净化虽然能有效的降低血百草枯浓度，但是百草枯器官组织浓度却没有降低，特别是肺部，肺部影像学的改变，也是百草枯中毒预测生存率的一个因素[15]。在本研究中，HP组肺部影像学改变的发生率为44.4%，HP+CVVH组为32.3%，两组患者均有食管瘘的出现，这与患者最终致死性结局有关[16]，由于氧化应激反应的持续存在[17]，导致不可逆的肺损伤甚至多器官功能衰竭的出现[18]，这可能是两组患者在3、30、60天生存率没有差异的原因。因此在中毒后的早期就诊、早期血液净化(2～4 h内)[19，20]，肺中百草枯浓度未达到引起不可逆损害的峰值前是血液净化的最佳时机，避免其它器官组织的浓度的进一步升高，是提高生存率的重要因素。

虽然HP组和HP+CVVH组患者最终死亡率没有差别，但是HP+CVVH组的中位生存时间长于HP组，能有效避免患者在急性期的死亡，为后续有效治疗的实施能带来可能，但是否能进一步提高百草枯中毒的存活率，需要进一步的研究。