吕瑞东

(潞安煤基清洁能源有限责任公司，山西 长治 046200)

4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯通常作为药物合成的重要中间体，其衍生物的生物活性显著，具有十分广阔的临床应用前景[1-2]。新型硫代磺酸盐及其衍生物具有广泛的抗菌活性，可用作杀菌剂，2013年，Bolibrukh[3]课题组报道了4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯可作为合成新型硫代磺酸盐衍生物的重要原料。2016年，Vanelle[4]课题组报道了4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯也是合成人类鼻病毒(HRV)抑制剂的重要片段。4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯在医药合成中获得了广泛的应用。此外，2005年，Kantevari[5]课题组报道了一种新型高效的醛、酮类耐光保护基团——双(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙二醇，而4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯则是合成它的重要原料。鉴于4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯在合成中的广泛应用，因此研发4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的新型合成法具有十分重要的意义。

4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的两种常见合成方法分别是利用五氯化磷[5-6]或氯化亚砜[7]对4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇进行氯化，虽然这两种方法都成功地实现了4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的合成，但仍存在一定的缺陷：五氯化磷发烟、易潮解，有极强的刺激作用；氯化亚砜为发烟液体，有强烈刺激气味，均为操作带来不便。因此，寻求一种新型的反应条件实现4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的合成仍是一个亟待解决的问题。

众所周知，双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)是稳定的固体结晶化合物，具有安全经济、反应计量准确、无污染性、使用简便、反应条件温和等优点，可以避免五氯化磷或氯化亚砜因发烟而产生危险。本文尝试使用双(三氯甲基)碳酸酯代替五氯化磷或氯化亚砜作为氯源对4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇进行氯化。实验表明，反应在温和的条件下即可完成，成功实现了4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的合成，总产率可达51%。

反应方程式为见图1。

图1 4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器及试剂

100 mL、250 mL、1 000 mL圆底烧瓶；搅拌子；BL 120P型电子分析天平；IKA(RH basic 1)、SHZ-D(III)型循环水式真空泵；RE-2000A型旋转蒸发仪；暗箱式紫外分析仪(ZF-20D)；INOVA-400MHz核磁共振仪，美国Varian公司。

实验中使用的试剂均为市售分析纯。

1.2 合成步骤

用铝箔纸包裹已放入搅拌子的100 mL圆底烧瓶，加入40 mL(密度1.4 g/mL，0.6 mol，56 g)68%浓硝酸[8-14]，置于冰浴中使之冷却至5 ℃以下，边搅拌边缓慢加入20 mL(密度1.08 g/mL，0.212 mol，21.6 g)乙酸酐[15]，冰浴下继续搅拌30 min；在10 ℃避光条件下，于30 min内缓慢加入已研磨细的10 g(0.06 mol)3,4-二甲氧基苯甲醛，加完后撤去冰浴升至室温继续搅拌2 h。将反应液迅速倒入500 mL冰水中并搅拌5 min，抽滤，将含水的滤饼在50 ℃下真空干燥2 h。

用铝箔纸包裹已放入搅拌子的1 000 mL圆底烧瓶，将第一步产物迅速转移进去，并加入300 mL无水四氢呋喃，在冰浴中搅拌15 min，于30 min内缓慢地加入硼氢化钠[16]2.27 g(0.06 mol)，加完后撤去冰浴升至室温继续搅拌4 h。用500 mL水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥20 min后过滤，滤液经旋蒸浓缩得到粗产品，粗产品用60 mL乙酸乙酯在90 ℃下重结晶，自然冷至室温过夜，析出黄色晶体，抽滤，干燥后得到8.045 g 4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇，两步收率62.7%。注意：由于第一步产物4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛对光敏感，所以前两步需在避光条件下连续操作[17]。

在氮气的保护下，向干燥的250 mL圆底烧瓶中迅速加入搅拌子、4.67 g(0.015 8 mol)双(三氯甲基)碳酸酯和4.3 g(0.031 1 mol)碳酸钾，注入32 mL无水四氢呋喃，混合物在冰浴下搅拌待用；用40 mL无水四氢呋喃和0.8 mL无水N,N-二甲基甲酰胺[18]的混合溶剂溶解8 g(0.037 5 mol)4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇，在氮气的保护下，将此溶液于30 min内缓慢地注入圆底烧瓶中，冰浴下搅拌2 h后升至室温搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤，滤液经旋蒸浓缩得到粗产品，粗产品在苯中重结晶后得到相应的黄色固体产物4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯7.13 g，产率82%。三步总产率为51%。

2 分析及讨论

2.1 产物结构表征

氘代试剂为CDCl3，核磁共振氢谱选取TMS，δ=0.00×10-6作为内标；核磁共振碳谱选取δ=77.23×10-6作为内标。

4,5-二甲氧基-2-硝基苄氯1H NMR (400 MHz，CDCl3)δppm:7.59(s,1H),7.02(s,1H),4.92(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δppm:153.38,148.72,140.24,127.24,112.83,108.37,56.63,56.53,43.68.

产物的核磁数据与文献[5]报道的数据基本相符。

2.2 反应机理讨论

在关键的氯化阶段，首先双(三氯甲基)碳酸酯在N, N-二甲基甲酰胺的作用下发生分解[19-20]，释放出的碳酰氯与4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇发生亲核取代反应生成4,5-二甲氧基-2-硝基苄基氯甲酸酯，最后释放出一分子二氧化碳后得到最终产物4, 5-二甲氧基-2-硝基苄氯[21]。可能的反应机理见图2。

图2 可能的反应机理

3 结论

综上所述，本文报道了一种合成4, 5-二甲氧基-2-硝基苄氯的新方法。使用双(三氯甲基)碳酸酯代替五氯化磷或氯化亚砜作为氯源对4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲醇进行氯化是合成4, 5-二甲氧基-2-硝基苄氯的关键步骤。双(三氯甲基)碳酸酯其运输、储存和使用都比较安全，并且可以准确计量，可用于各种规模的化工生产，本文对其进行应用，为4, 5-二甲氧基-2-硝基苄氯的工业化生产起到了指导作用。