丹参酮ⅡA药理作用研究进展

2020-11-11吴筱霓何玉华顾秀竹

中国药业 2020年21期

吴筱霓，刘伟，何玉华，顾秀竹

（四川大学华西医院药学部，四川成都610041）

丹参是唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和茎，主产于安徽、山西、河北、四川、江苏等地[1]。味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血化瘀、养血安神、调经止痛、凉血消痈等功效[2]。作为最通用的活血化瘀类中草药之一，已用于心血管疾病、肝病等的临床治疗，近年来也在美国得到了广泛应用[3]，且成为我国首个列入《美国药典》的中药[4]。丹参酮ⅡA是从中药丹参中提取的重要特征性成分和活性成分，在此对近年来有关丹参酮ⅡA药理作用的研究进展进行综述。现报道如下。

1 概述

丹参酮类（邻醌型）化合物为丹参脂溶性成分(详见图1)的主要代表，在生物体内广泛分布，与丹酚酸类化合物均被证实是丹参最主要的特征性成分和活性成分，具有保护血管内皮、改善微循环、抗炎、抗感染等作用[2]。该类化合物包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、二氢丹参酮、隐丹参酮、异隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参酸甲酯、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅲ、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮ⅡA、左旋二氢丹参酮Ⅰ、丹参新醌甲、丹参新醌乙、丹参新醌丙等多种成分[5]。其中，丹参酮ⅡA的活性最突出，其含量约为丹参药材的0.1%～0.9%[6]。

图1 丹参主要脂溶性成分化学结构式

2 药理作用

2.1 对心脑血管系统的保护作用

2.1.1 保护血管内皮细胞

血管内皮细胞位于血浆与血管组织间，不仅在血浆－组织代谢交换和多种生物活性物质的合成分泌中发挥作用，且涉及凝血、免疫、炎症、组织修复等过程[7]。内皮细胞结构的完整与否，被视为心脑血管疾病、创伤、感染、休克、肿瘤等多种疾病的病理生理学基础[8]。细胞黏附连接和肌动蛋白－肌球蛋白收缩机制的稳定性则是内皮细胞单层完整性的2个决定性因素[8]。

既往研究证明，丹参酮Ⅰ作为内皮稳定剂，可以稳定细胞－细胞黏附连接，借助丝切蛋白和靶向肌球蛋白磷酸酶1亚基（MYPT1）去磷酸化，抑制Rho激酶（ROCK）介导的内皮收缩，以此保护内皮的完整性，为丹参酮Ⅰ作为治疗脑血管疾病的潜在药物提供了理论证据[8]。CHEN等[9]发现，丹参酮ⅡA可增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达和一氧化氮（NO）的形成，抑制内皮素－1（ET－1）产生，下调内皮素受体A（ETA）、上调内皮素受体B（ETB）的表达，进而降低血压，增加内皮依赖性血管舒张，纠正慢性间歇性低氧（CIH）诱导的内皮功能障碍。该研究为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的临床治疗提供了潜在的治疗策略。

2.1.2 防止动脉粥样硬化

巨噬细胞和高密度脂蛋白等在动脉粥样硬化（AS）的发生、发展过程中起到关键作用[10－11]。JIA等[12]通过对高脂血症大鼠模型的研究，发现丹参酮ⅡA可降低模型大鼠体内肝脏脂质沉积，改善高密度脂蛋白（HDL）各亚组分间的比例关系；同时，丹参酮ⅡA还可调节肝脏细胞和巨噬细胞中与胆固醇摄入和外排过程相关基因的表达，减少氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）诱导引起的脂质积聚。曹慧敏等[13]研究发现，丹参酮ⅡA可通过调控PI3K／Akt／mTOR信号通路，诱导氧化应激EA.hy926细胞自噬的发生，发挥其保护EA.hy926细胞抗氧化应激损伤的生物学活性，防止动脉粥样硬化的发生。

2.1.3 防护缺血再灌注损伤

缺血再灌注所引起的微循环障碍及其周围组织损伤，常发生于冠状动脉粥样硬化性心脏病溶栓或介入治疗、缺血性脑血管疾病溶栓、挤压伤、创伤和休克，以及各种手术后，可造成器官、组织和细胞的结构与功能改变，诱发细胞凋亡。防治缺血再灌注损伤在许多疾病的发生、发展中都发挥着非常重要的作用[14]。

缺血再灌注引起心血管系统区域氧化应激，不可逆地引起心肌损伤和心肌细胞凋亡[15]。外源和内源基因毒性损伤引起的DNA损伤也可激活心肌细胞中的凋亡信号级联反应[16]。对大鼠体内的氧化应激和DNA损伤模型[17]的研究显示，丹参酮ⅡA显著逆转实验条件下miR－133的下调，抑制Caspase－9和相关凋亡效应物的级联诱导作用，明显改善由H2O2或阿霉素（DOX）诱导的心肌细胞凋亡和心肌损伤。

丹参酮ⅡA对心肌、脑、肢体、脊髓缺血／再灌注损伤等均有积极的治疗作用[18]。在评价丹参酮ⅡA在肝移植诱导的缺血再灌注损伤有保护机制的研究中，LI等[19]研究证实，丹参酮ⅡA通过下调库普弗细胞（KC）中HMGB1－TLR－4／NF－κB通路和激活PTEN／PI3K／AKT通路，减轻肝移植引起的缺血再灌注损伤，提示其在肝移植过程中对肝细胞缺血再灌注损伤存在潜在的保护作用。

丹参酮ⅡA作为细胞内脂质过氧化产物，不仅能清理脂类自由基，控制脂质过氧化反应，从而起到保护DNA的效果，还能防止线粒体呼吸功能受损。医学研究证实，丹参酮、丹参素、丹酚酸均可作为高效的抗氧化剂[20]。在盲肠结扎穿孔术（CLP）脓毒症大鼠模型中，ZHU等[21]证明丹参酮ⅡA能抑制活性氧（ROS）、磷酸化ASK1、磷酸化p38 MAPK和组织因子（TF）的产生，改善小肠微循环障碍和组织损伤。TANG等[22]的研究显示，丹参酮ⅡA通过PI3K／AKT信号通路起到神经保护作用，其抗氧化作用可能是通过诱导谷胱甘肽过氧化酶及其他抗氧化酶的表达，保护肠黏膜，减少组织损伤，维持正常的肠屏障功能。

2.2 改善微循环障碍

丹参酮对体外的血栓形成，血小板聚集功能均有抑制作用[23]。丹参酮ⅡA调节微管蛋白乙酰化并抑制细胞外信号调节激酶2（Erk－2）磷酸化，显著延长出血时间；10 mg／kg的丹参酮ⅡA能抑制血小板聚集，初步证明其抗凝活性，有望成为降低血液黏度、改善微循环、预防心血管疾病的临床选择[24]。

微循环障碍是一种病理生理过程，伴有血液理化性质的改变，导致血管腔变窄、血液流速减慢和／或血栓形成。林小茹等[25]通过实验观察到，丹参酮ⅡA能减轻去甲肾上腺素（NA）对肠系膜微动脉的收缩作用，改善血液流态，提高肠系膜毛细血管网交点开放率，缩短微循环障碍的恢复时间，证明丹参酮ⅡA能改善NA引起的大鼠肠系膜微循环障碍。此外，丹参酮ⅡA对大鼠弥漫性血管内凝血（DIC）作用的研究证明，能改善高分子右旋糖酐（Dextran T－500）所致的血液微循环及淋巴微循环障碍[26]。

2.3 保护神经系统

大量研究表明，糖尿病（DM）会对心脏、肾脏和大脑等多个器官造成损害，与痴呆和认知功能障碍也密切相关[27－28]。动物研究显示，改善高血糖诱导的海马损伤能减弱DM患者的认知障碍，提示海马体在DM所致认知障碍和记忆丧失中发挥关键作用[29]。另有研究表明，内质网（ER）应激反应通过细胞凋亡导致各种形式的细胞功能障碍甚至细胞死亡，是糖尿病性痴呆发展的重要机制[30]。

CHEN等[31]研究发现，丹参酮ⅡA通过诱导超氧化物歧化酶（SOD）活性，可降低丙二醛（MDA）含量和葡萄糖调节蛋白78（GRP78）与增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的表达，该效应可能与增加SOD活性以抑制氧化应激的机制有关，推测丹参酮ⅡA可通过抑制内质网应激诱导的细胞凋亡来减弱糖尿病引起的认知障碍。王媛婕等[32]建立缺血缺氧性脑损伤（HIBD）大鼠模型，发现丹参酮ⅡA通过降低Caspase－3表达水平抑制新生大鼠HIBD凋亡，从而起到保护神经细胞的作用，为HIBD新药开发提供了参考。

2.4 抗炎抑菌作用

2.4.1 抗炎作用

既往研究提示，丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等丹参酮类化合物具有一定的抗炎活性，可能与丹参酮抑制细胞内炎性因子的产生有关[33－34]。MA等[35]报道，从丹参中分离出的丹参酮类化合物均能显著抑制肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素1β（IL－1β）和白细胞介素8（IL－8）的mRNA和蛋白表达，具有良好的抗炎效果。

肥大细胞既是IgE介导超敏反应的主要效应细胞，又在变态反应性炎症疾病中发挥关键作用。丹参酮能明显抑制RBL－2H3肥大细胞增殖，并促进RBL－2H3细胞凋亡，推测这可能是丹参酮发挥抗炎作用的重要原因[36]。另有研究证实，丹参酮ⅡA能通过减少γ干扰素（IFN－γ）等炎性细胞因子，提高抗炎性细胞因子的表达水平，抑制库普弗（kupffer）细胞活化，平衡各细胞因子释放，改善肝损伤状况[37]。

2.4.2 抑菌作用

总丹参酮对以金黄色葡萄球菌为主的急性感染，特别是对耐药金黄色葡萄球菌具有显著疗效，对人型结核杆菌H37RV菌株也具有较强的抑制作用[38]。朱嘉蓉等[39]研究发现，丹参酮类化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌均有一定的抑制作用。CHA等[40]的研究表明，隐丹参酮对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）表现出较强的抗菌活性，其与抗生素联用对大多数临床分离的MRSA和VRSA具有协同增效作用。该研究结果为抗多药耐药病原体感染的临床治疗提供了新的思路。

2.5 抗肿瘤作用

近年来的理论研究和临床实践[41－42]表明，丹参酮类化合物具有一定的抗肿瘤活性，临床上能对人体多种肿瘤细胞（如肝癌细胞、白血病细胞、乳腺癌、肺癌、胃癌细胞、宫颈癌、肠癌）起到明显的抑制作用，其作用机制主要涉及抑制细胞增殖、调控细胞周期、诱导细胞分化与凋亡及抑制肿瘤侵袭迁移等多个环节。

最新研究显示，丹参酮ⅡA能增强多种化疗药物的抗肿瘤作用，降低化疗药物不良反应的发生率，延缓癌细胞耐药性的产生[43]。WANG等[44]采用MTT法技术，发现丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA对结肠癌细胞均有明显的抑制作用，在p53＋／＋结肠癌细胞系中效果更明显，且丹参酮Ⅰ的抗结肠癌活性比丹参酮ⅡA更强、更具选择性。马喜梅等[45]研究发现，不同浓度的丹参酮ⅡA对HepG2细胞的杀伤作用呈现一定的剂量依赖性，丹参酮ⅡA可以提高HepG2细胞中p53的表达，诱导细胞凋亡。该研究结果进一步证明丹参酮ⅡA通过调控抑癌基因p53，调节HepG2细胞的增殖和凋亡，为丹参酮ⅡA治疗肝癌提供了启示。ZHANG等[46]首次报道，丹参酮ⅡA通过下调miR－122介导的M2型丙酮酸激酶（PKM2），可抑制人食道癌细胞生长，并最终确认miR－122靶向作用于PKM2。结果表明，丹参酮ⅡA的抗癌活性主要针对人食管癌细胞中miR－122／PKM2的代谢调控，而靶向作用于PKM2介导的代谢重整，在抑制食管癌细胞生长中起到了关键作用。

2.6 改善及防护脏器纤维化

器官及组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因。有研究表明，丹参酮ⅡA主要通过保护肝细胞、调节肝星状细胞活性、去除细胞外基质和改善微循环等诸多方式发挥抗肝纤维化作用[47]。

心肌纤维化是心力衰竭发生、发展过程中的重要环节，反复暴露于亚临床剂量脂多糖（LPS）会增加小鼠的死亡率，诱导心脏纤维化。HUANG等[48]研究发现，丹参酮ⅡA可降低NADPH氧化酶亚基（NOX2）的表达和ROS的水平，减轻心肌的纤维化。此外，丹参酮ⅡA可减轻急性肾损伤大鼠的肾小管上皮细胞病变，促进组织再生，且对单侧输尿管梗阻性肾病小鼠和糖尿病大鼠的肾间质纤维化具有抑制作用，为各类型肾损伤的治疗提供了新的研究方向[49]。