何冰, 陈远彬, 胡振宇, 徐逸生, 王忠文

1广州市荔湾区中医医院(广东广州 510160)； 2广东省中医院王忠文学术经验传承工作室(广东广州 510120)； 3天津河北区达仁医院内科(天津 300142)

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究病例来源于2018年10月至2019年12月广东省中医院、广州市荔湾区中医医院和天津市河北区达仁医院的持续性AR患者，共76例。通过SAS统计软件生成随机数字，按1∶1比例随机分为观察组和对照组。研究过程中脱落患者12例，观察组7例，对照组5例。脱落原因包括：失访8例，疗效不满意主动要求退出4例。最终完成药物治疗并纳入分析的患者共64例，观察组和对照组各32例。观察组男15例，女17例，平均(38.44±11.87)岁，病程(5.14±1.56)年；对照组男18例，女14例，平均(40.16±13.17)岁，病程(4.82±1.23)年；两组患者在性别、年龄、病程等方面的差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。本研究经广东省中医院伦理委员会批准(批件号：ZF2018-147)，由广东省中医院、广州荔湾区中医医院和天津河北区达仁医院共同实施完成。参加研究的受试者均自愿签署知情同意书。

1.2 诊断标准 AR的西医诊断标准参照2015年中国制定的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》[4]和2015年美国制定的“Clinical practice guideline：Allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg”[5]。具体标准如下：(1)临床症状：喷嚏，清水样涕、鼻塞、鼻痒等症状出现2个或以上，每天症状持续或累计在1 h以上，可伴有流泪、眼痒和充血等眼部症状；(2)体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物；(3)皮肤点刺试验阳性，和(或)血清特异性IgE检测阳性。持续性AR的标准定义为症状发作≥4 d/周，且≥连续4周。

1.3 纳入标准 纳入标准如下：(1)符合AR的诊断标准；(2)AR患者按症状发作时间分类为持续性AR；(3)性别不限，年龄18～75岁；(4)本人同意参加研究并自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 包括：(1)患有鼻咽癌、慢性鼻窦炎或其他严重的鼻腔疾病；(2)合并有支气管哮喘，且病情不稳定需接受治疗者；(3)具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液疾病；(4)患有精神性疾病者；(5)正在参加或准备参加其他临床试验的患者；(6)对治疗方案内所含药物过敏；(7)近期准备妊娠、怀孕或哺乳者。

1.5 治疗方法 疗程：两组疗程均为2周。

1.5.1 观察组 外用鼻塞通溶液。使用时用医用棉签蘸满鼻塞通溶液，分别插入两侧鼻腔，沿鼻甲和鼻腔表面贴壁反复旋转，使鼻塞通溶液与鼻腔黏膜充分接触。2次/d。鼻塞通主要成分由白芷、辛夷花等组成，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂生产制作，制作过程如下：将中药材分开粉碎后，用纯粮食(谷物)酿造的白酒分别浸泡，再应用传统“渗漉法”工艺进行渗漉，然后取出不同药材的渗漉液，根据不同药物比例混匀后调配成鼻塞通的醇漉剂。

1.5.2 对照组 口服氯雷他定片，1次/d，10 mg/次。

1.6 观察指标及方法 分别于患者治疗前，治疗1、2周后，由研究者和受试者共同对AR的临床症状和生活质量等指标进行评估。

通过对咏叹调《一抹夕阳》的剧情背景,曲式,演唱与情感表现做了简要的分析,我们对于这首歌的剧情背景、曲式和演唱和情感表现有了初步的认识及了解,根据剧情的背景情况,我们就可以对整个歌曲感情的变化有深入的了解,这将对以后的音乐演唱提供良好的借鉴作用。

1.6.1 鼻眼症状总体评分[6-7]分别对4个鼻部症状(喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞)和2个眼部症状(眼痒/异物感/眼红、流眼泪)进行“四分法”评分，评分标准为：0分=无症状；1分=轻度症状(症状轻微，易于忍受)；2分=中度症状(症状明显，令人厌烦，但可以忍受)；3分=重度症状[症状不能忍受，影响日常生活和(或)睡眠]，鼻眼症状总体评分为6项症状得分的总和。每周评估1次。

1.6.2 视觉模拟量表(visual analog scales，VAS)[8]患者在0～10 cm标尺上划线标出各种症状相应的分值，按0～10分进行评价，“0”代表没有此种症状;“10”代表此种症状最重。对喷嚏、鼻涕、鼻痒、鼻塞症状的严重程度进行评估，每周评估1次。

1.6.3 鼻结膜炎生存质量问卷评分(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，RQLQ)[9]分别对日常活动、睡眠、非鼻部/眼睛症状、相关行为、鼻部症状、眼部症状和情绪等7个大类的生存质量进行评估，每周评估1次。

1.6.4 鼻炎发作天数 记录患者鼻炎发作的天数，每天评估1次，记录于患者的日志卡。

2 结果

2.1 鼻眼症状总体评分 与治疗前比较，两组患者治疗1周后和治疗2周后的鼻眼症状总体评分呈整体下降趋势，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗2周后的评分低于治疗1周后，差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者治疗1周后的组间差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗2周后的组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的鼻眼症状总体评分比较 分

2.2 VAS评分 与治疗前比较，两组患者治疗1周后和治疗2周后的VAS评分呈整体下降趋势，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗2周后的评分低于治疗1周后，差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者治疗1周后的组间差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗2周后的组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的VAS评分比较 分

表3 两组患者治疗前后的RQLQ评分比较分

2.3 RQLQ评分 与治疗前比较，两组患者治疗1周后和治疗2周后的RQLQ评分呈整体下降趋势，差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗2周后的评分低于治疗1周后，差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者治疗1周后和治疗2周后的组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 鼻炎发作天数 与治疗前(开始治疗前2周内)比较，两组患者治疗2周后的鼻炎发作天数明显减少，差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者治疗2周后的组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的鼻炎发作天数比较

2.5 安全性评价 研究过程中，共发生不良事件7例，观察组4例，对照组3例。观察组有3例患者出现一过性轻度鼻部灼热感和刺激感，可忍受并继续维持用药，不良事件与药物因果关系判断为可疑；1例发生急性咽喉炎，不良事件与药物因果关系判断为不可能。对照组发生1例急性上呼吸道感染、1例急性胃肠炎，1例头痛，不良事件与药物因果关系判断为不可能。所有不良事件的严重程度分级均为轻度，未发生严重不良事件。

3 讨论

AR的患病率高且呈明显上升趋势，尘螨及其代谢产物则是诱发AR等过敏性疾病的最主要原因[10]。AR严重影响患者的身心健康和生活质量，造成沉重的疾病负担，已成为全球性的健康问题。AR的西医治疗主要是药物治疗和变应原特异性免疫治疗，鼻用糖皮质激素和口服抗组胺药物均是AR的一线治疗药物[4]，但是目前西药尚不能彻底治愈AR。此外，鼻用糖皮质激素容易出现局部不良反应，如鼻腔干燥、刺激感、鼻出血、咽炎和咳嗽等，长期治疗的鼻出血发生率可达20%[5]。一项在301例AR患者中开展的满意度调查显示：以“鼻用糖皮质激素和口服抗组胺药物”为主的治疗方案，近2/3的患者表示并不满意[11]。口服第一代抗组胺药物由于中枢抑制和抗胆碱能作用的不良反应，临床应用受到明显限制，第二代口服抗组胺药虽具有良好的安全性，且具有拮抗H1受体、抗炎、抑制嗜酸性粒细胞浸润等作用[12]，但疗效不及鼻用糖皮质激素，尤其对改善鼻塞的效果有限[3]。

中医外治法治疗变应性鼻炎并不少见，如穴位贴敷和艾灸，临床研究证实可以提高临床疗效，降低鼻炎症状评分，且简单易操作[13]。鼻塞通也属于中药外治法范畴，将药物直接作用于治疗部位，利用药物特性及对鼻腔黏膜进行直接刺激以达到治疗效果。值得注意的是鼻塞通的制备方法，它是运用传统中药制备的“醇漉法”研制而成，此方法可以充分提取中药的有效成分，保留中药原有的气味，延长中药长期保存的时间，并提高中药用量的精准度[14]。

鼻塞通中药处方的原理，是基于《本草纲目》卷二序列下的“药对岁物药品”理论，以白芷、辛夷花(又称为木兰)配伍的“药对”为基础用药。所谓“药对岁物药品”出自于上古时期的《雷公药对》。原文记载：“白芷”属金，为立秋之日所主的君药、主胸背二十四节[14]。而部位归经通常认为，胸背归属肺经，司呼气。“辛夷花”属木，为立春之日所主的君药、主头痛四十五节。而鼻窍为头之上窍，头痛与鼻窍不通相关。同时，两味君药所主的时令季节，分别为秋季和春季，这两个季节恰巧也是变应性鼻炎的高发季节。据此，故选用“白芷”与“辛夷花”配伍合用，以宣开肺气，通利鼻窍。此外，白芷以根入药，气芳香，味辛，微苦，入肺、脾、胃经，为阳明经引经药，具有祛风解表，除湿通窍，消肿排脓的功效。辛夷花具有疏风通窍止痛的功效，可治头痛、鼻渊、鼻塞不通。两者合用，以祛邪为要，具有疏风透邪，通利鼻窍之功。

AR的靶器官是鼻黏膜，其发病机制重点为发生于鼻腔黏膜的Ⅰ型超敏反应。中药治疗AR主要通过调节Th1/Th2免疫平衡、IgE结构及数量、致敏靶细胞脱颗粒合成和释放致敏物质以及拮抗过敏介质作用等途径发挥效用[15]。现代药理学研究提示，辛夷花等中药能够通过抑制白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的释放，抑制嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量和活性，从而减少炎症反应，并且对Toll样受体具有保护作用，能够调节Th细胞免疫功能，从而改善AR豚鼠的症状[16-17]。

鼻塞通的前期临床实践提示其治疗AR具有较好的临床疗效，且耐受性好。本项目以氯雷他定作为对照，比较鼻塞通治疗持续性AR的临床疗效和安全性，研究结果提示，与治疗前比较，外用鼻塞通和口服氯雷他定片治疗后1周，持续性AR患者的临床症状和生存质量得到明显改善，说明鼻塞通的起效时间短，可以快速缓解患者鼻炎症状，改善生活质量。而治疗后2周与治疗后1周进行比较，患者临床症状和生活质量评分继续呈下降趋势，提示随着鼻塞通治疗时间的延长，患者的症状和生活质量可得到进一步的改善。治疗2周后，观察组患者的鼻眼症状总体评分、VAS评分和鼻炎发作天数均低于对照组，提示鼻塞通治疗2周后临床疗效优于氯雷他定片。以上研究结果提示鼻塞通治疗AR具有较大的潜力，值得进一步深入研究。

鼻塞通溶液通过外用给药途径治疗AR，简单方便，且药物安全性评估得到初步验证。本研究不良事件与药物因果关系判断为可疑的病例仅有3例，主要表现为一过性鼻部灼热感和刺激感，严重程度分级为轻度，受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，且研究未出现严重不良事件，提示短期使用鼻塞通治疗AR的安全性较好。

综上所述，本研究验证了鼻塞通外用治疗持续性AR具有较好的临床疗效和安全性，但研究尚存在不足之处：样本量偏小，为开放性研究，未来需进一步开展多中心、大样本、随机双盲、对照研究予以证实，为中医药治疗AR提供高质量的循证证据。