郭永芳 刘卫国 李堃 王诗博 梁坤 张继东

(青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 心内科； 2 胃肠外科； 3 重症医学科； 4 感染科)

2020年1月以来，新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)突如其来,至今已形成全球大流行的态势。然而，医学界对这种全新的病毒知之甚少。重症新冠肺炎患者中部分患者同时伴有低三碘甲状腺原氨酸(T3)综合征。低T3综合征又称正常甲状腺病态功能综合征，是指患者既往并无甲状腺功能疾病，在多种应激状态下出现的甲状腺激素代谢紊乱，包括血清中T3减少和反T3(rT3)增加，但甲状腺素(T4)和促甲状腺激素(TSH)正常[1]。临床上显示低T3综合征和重症新冠肺炎患者临床表现和各项实验室指标密切相关，可能是影响重症新冠肺炎患者预后的重要指标。本研究就2020年2月10日—3月31日武汉同济医院光谷院区117例重症新冠肺炎患者的临床及实验室资料进行回顾性分析，探讨伴低T3综合征对重症新冠肺炎患者预后的影响。现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

以2020年2月10日—3月31日在武汉同济医院光谷院区救治的重症新冠肺炎患者117例作为研究对象。病例纳入标准：根据国家卫生健康委员会发布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版，修正版)，新冠肺炎患者的诊断依据为流行病学史、临床表现为发热和或呼吸道症状、胸部影像学表现为肺炎。其中重型新冠肺炎的诊断为符合下列条件之一者：①呼吸窘迫，呼吸频率≥30 min-1；②静息状态下氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压/吸氧浓度≤40 kPa。危重型新冠肺炎为符合下列条件之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需重症加强护理病房(ICU)监护治疗。本研究对象中重型103例，危重型14例。排除标准：①既往有甲状腺功能亢进或低下病史者；②恶性肿瘤患者。据入院时血清中游离FT3水平将所有研究对象分为低T3组(FT3<3.1 pmol/L)和正常T3组(FT3≥3.1 pmol/L)。本研究通过了青岛大学附属医院伦理委员会的批准(QYFY WZLL 25759)，患者及其家属均知情同意参与本研究。

1.2 研究方法

收集所有研究对象的临床和实验室资料，包括性别、年龄、病程、症状(发热、腹泻)、生命体征(呼吸次数、氧合指数)、合并症(高血压、糖尿病、心脏病、慢性阻塞性肺病)以及实验室检查指标如白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、肌钙蛋白I(TNI)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(LC)、淋巴细胞比率(LC%)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PET)、D二聚体(DD)、白细胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNFα)及甲状腺激素水平等。观察终点为患者出院或死亡。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者的性别、年龄、入院时症状和呼吸频率及合并症无统计学差异；低T3组患者入院前病程比正常T3组更长(z=-2.125,P<0.05)，氧合指数比正常T3组更低(z=-2.028,P<0.05)；与正常T3组比较，低T3组患者血清中ALB、LC、LC%较低(z=-2.915～-2.125,P<0.05)，而TNI、NT-ProBNP、PET、DD、IL-2、IL-6以及TNFα较高(z=-2.890～-2.055,P<0.05)。见表1。

表1 低T3组与正常T3组患者一般资料比较

2.2 Logistic回归分析分析重症新冠肺炎患者死亡危险因素

单因素回归分析分析结果显示，氧合指数、LC、ALB、IL-6、DD及血清中FT3水平和预后相关。多因素Logistic回归分析分析结果显示在校正了其他因素后，入院时氧合指数<40 kPa及血清中FT3<3.1 pmol/L是重症新冠肺炎患者死亡的独立危险因素，低氧合指数和低T3患者死亡风险分别是正常T3组的6.1和4.8倍。见表2。

表2 影响新冠肺炎患者预后的单因素和多因素分析

3 讨 论

外周血T3水平和新冠肺炎患者病情严重程度及各系统功能损害程度密切相关。首先，低T3综合征患者免疫系统受损明显，表现为淋巴细胞显著下降[2-5]。而淋巴细胞下降可能是新冠肺炎患者死亡的关键因素。淋巴细胞下降可能有多方面的原因，一方面淋巴细胞大量向肺部聚集，导致外周血淋巴细胞减少。这个推测可以从XU等[6]在Lancet上发表的首份新冠肺炎死亡者病理报告中得到证实，该研究提示死者两肺均可见以淋巴细胞为主的间质性单核细胞炎性浸润，而通过外周血流式细胞分析，研究人员发现新冠肺炎患者外周血CD4以及CD8T细胞数量明显减少，但细胞状态活跃，表明患者的T细胞存在过度激活情况。该情况的出现可能是由于淋巴细胞过度消耗而导致淋巴细胞的减少；另一方面，淋巴细胞减少也可能是新冠病毒直接攻击淋巴细胞致其大量坏死、凋亡的结果，就如同HIV病毒可以攻击Th细胞一样；还有一种可能是由于全身炎性反应综合征导致骨髓功能严重抑制，进而导致淋巴细胞生成障碍[7-8]。

其次，低T3综合征和细胞因子风暴关系非常密切[9-10]。本研究结果提示低T3组患者血清中细胞因子IL-6、TNFα等水平显著升高，而这两种细胞因子是细胞因子风暴概念的重要组成部分。细胞因子风暴最初由FARQUHAR等[11]于1952年在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症中提出，在之后的50年里研究并不是很多，直到2002年传染性非典型肺炎(SARS)开始，细胞因子风暴引起患者多器官功能不全，导致极高的死亡率，才再次引起广泛关注[12-13]。细胞因子风暴是一种致命的失控的全身炎症反应，炎症因子TNF、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ和IL-8等大量产生，触发免疫系统对机体的猛烈攻击，引起急性呼吸窘迫综合征，进一步可导致多器官功能衰竭。SARS以及中东呼吸综合征(MERS)等发病过程当中都有细胞因子风暴的参与[14-15]。此次新冠病毒流行爆发后，多项研究均发现在新冠肺炎患者中存在细胞因子风暴，而且对病情的发展走向具有重要影响[16-18]。根据新冠肺炎诊疗方案试行第七版，本组部分患者我们尝试使用IL-6拮抗剂妥株单抗进行治疗，初步效果比较满意，进一步证实细胞因子在新冠肺炎发病中确实有重要意义。

另外，低T3综合征与患者心肌细胞受损密切相关。本研究结果提示，低T3组患者TNI和BNP水平明显升高，而Cr水平与正常T3组相比无明显差异，提示新冠病毒感染可能首先导致患者心功能损害，而非肾功能损害。近日，美国心脏病学会发布了一份临床公告，概述了目前新冠病毒感染对患者心脏的影响，在138例新冠肺炎病例报告中，19.6%的患者出现急性呼吸窘迫综合征，16.7%的患者出现心律失常，7.2%的患者发生急性心脏损伤，8.7%的患者出现休克，3.6%的患者发生急性肾损伤。有学者通过临床研究及Meta分析发现，重症新冠肺炎患者TNI较轻症患者明显增高，监测TNI有助于早期发现伴有心肌损害的新冠肺炎患者，进而改善这部分患者预后[19-20]。以上结果和本研究结果是一致的。

最后，本研究结果还提示低T3综合征是重症新冠患者死亡的独立危险因素。本组11例死亡患者无一例外都出现低T3血症，提示低T3综合征对患者的预后具有重要的影响。其实早在1963年OPPENHEIMER等[21]就首次提出非甲状腺疾病患者的甲状腺功能改变。其可能的发病机制很多，多数学者认为其可能是机体的一种自我保护机制，严重疾病时血清T3水平降低，有利于减慢重要脏器组织的分解代谢。但是有一种可能的机制值得重视，既往研究发现细胞因子包括TNFα、IL-6等在人细胞株中可抑制甲状腺激素的合成，从而引起低T3综合征的发生[22-24]。如前所述，细胞因子风暴是重症新冠肺炎患者重要的病理基础，活化的细胞因子是否直接影响新冠肺炎患者甲状腺素的合成，还需要进一步研究探讨。

总之，低T3综合征和重症新冠肺炎病情进展密切相关，从临床观察的角度看，监测血清中T3水平可以预测患者病情走向，从而及时给予干预。从治疗的角度，甲状腺素可能是新冠肺炎一个潜在的治疗靶点，进一步深入的研究可能有助于人类最终战胜新冠病毒。