邹多宏 杨驰 张志愿

(上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔医学院口腔外科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，中国医学科学院口腔颌面再生医学创新单元，上海 200011)

张志愿,男，中国工程院院士、医药卫生学部常委，中国医学科学院学部委员。上海交通大学光启讲席教授，主任医师，博士生导师；1998—2014年任上海交通大学医学院附属第九人民医院院长，现任国家级重点学科——口腔医学学科带头人，国家口腔疾病临床医学研究中心主任，上海市口腔医学重点实验室主任，上海市重中之重临床医学中心主任，中华口腔医学会名誉会长；中国抗癌协会常务理事，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会名誉主任委员；国际牙医学院、英国爱丁堡皇家外科学院和香港大学牙医学院Fellowship。受聘为日本大阪齿科大学、空军军医大学客座教授；为全国十三五规划教材《口腔颌面外科学》、《口腔科学》主编，《上海口腔医学》杂志主编，《Clinical and Experimental Dental Research》杂志副主编。

长期从事口腔颌面部肿瘤与血管畸形的临床与基础研究。已发表学术论文334篇(SCI收录124篇)，尤其近年来完成了国内首个诱导化疗对中晚期口腔鳞癌前瞻性随机Ⅲ期临床试验，结果发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志，进一步的基础研究结果发表于《Advanced Materials》、《Cancer Reserch》、《Theranostics》等多个国际知名学术杂志，连续五年荣列高被引中国学者。主编专著13部，副主编专著5部，参编专著12部(英文2部)，以第一负责人承担国家“863”、“十一五”支撑计划重大课题等共20余项；以第一完成人获得国家科学技术进步二等奖等10余项国家级荣誉。被卫生部评为“卫生部有突出贡献的中青年专家”。曾获何梁何利科学与技术进步奖、全国优秀科技工作者、上海市十大科技精英等，已培养硕、博研究生75名(获国家杰青、长江学者1人，国家科技部重大研发项目首席科学家1人，上海市优秀学科带头人1人，上海市青年科技英才1人，上海市银蛇奖一、二等奖各1人，已有12人晋升上海交通大学医学院博士生导师)。

在口腔临床疾病诊治过程中，牙槽骨是牙种植、口腔正畸、牙周治疗及口腔功能修复重建的基础。牙槽骨缺损是一类常见的口腔疾病，严重损害患者的口腔功能，极大地影响患者的颌面美观及身心健康，降低患者的生活质量。每年有成千上万例牙槽骨缺损患者亟待修复重建。因此，如何有效完成牙槽骨的修复与再生，具有重要临床意义、科学价值和社会效益。本文以上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科目前正在开展的牙槽骨骨增量技术为基础，结合最新的国内外相关临床研究和应用对该技术作一简要评述。

1 引导骨组织再生术(GBR)

1.1 GBR的“PASS”原则

GBR是目前临床应用时间最长、最普遍的一种骨增量技术，其利用屏障膜将骨缺损区与周围组织隔离，阻止竞争性非成骨细胞迁移到该部位，为骨祖细胞提供相对稳定的环境，允许其募集、增殖以及分化，并最终促进新骨的形成[1-3]。成功的GBR应遵循“PASS”原则[4]，即：①软组织初期闭合(Primary closure)，即屏障膜上应该存在完整的软组织屏障；②血管生成(Angiogenesis)，即应该促进受植区域血管生成与血运重建；③空间维持(Space maintenance)以及稳定性(Stability)，即为牙槽骨再生提供充足而稳定的成骨空间。

1.2 软组织的初期闭合

软组织的初期闭合与维持是GBR的前提，屏障膜上应存在完整的软组织屏障，从而减少外界机械因素与微生物对牙槽骨再生过程的干扰[4]。Meta分析显示屏障膜未暴露和暴露情况下的平均骨增量分别为3.01 mm和0.56 mm，提示屏障膜的暴露会显著影响GBR的治疗效果[5]。膜下骨移植材料吸收速率增加以及微生物感染可能是导致GBR治疗效果下降的原因[6]。屏障膜可分为不可吸收膜与可吸收膜，临床上屏障膜的暴露大多与其种类有关。不可吸收膜主要指膨胀聚四氟乙烯(e-PTFE)膜、钛膜及钛网等，具有良好的生物惰性与空间维持能力，但需要再经过二次手术干预去除，并且在骨愈合过程中极可能出现软组织开裂/开窗的现象，从而影响GBR的骨再生效果[7]。可吸收膜可以有效地减少屏障膜暴露的风险，多是由天然胶原蛋白(如Bio-Gide®)与聚乳酸(如Guidor®)等生物可吸收材料合成，较少发生软组织开裂/开窗现象，但具有机械强度低的缺点[8]。

1.3 血管生成

血管生成是决定GBR治疗效果的比较重要的因素[9]，GBR过程中需对骨皮质进行剥离或穿孔，从而提供骨缺损间隙与骨髓腔的交通途径。受植区域与骨髓腔的交通会增强该区域的血管生成，从而促进骨组织再生；同时骨髓还可以提供大量的间充质干细胞，其分化为成骨细胞与破骨细胞，促进骨组织重建；此外骨皮质穿孔还能使受植区域骨质与新生骨形成机械互锁[10-11]。动物实验研究发现骨皮质穿孔的大小与骨再生的时间长短密切相关[10]，但目前对骨皮质穿孔是否能增加骨增量仍存在争议，一般认为骨皮质穿孔对水平骨增量有作用，对垂直骨增量效果不显著[9]。

1.4 空间维持与稳定性

空间维持和成骨空间的稳定性是决定GBR治疗效果的核心因素。在需要较大的骨增量的情况下，必须保证足够的空间提供骨祖细胞增殖分化，同时还要防止来自于周围结缔组织中成纤维细胞的迁移，这就要求屏障膜应有一定的空间形成能力[4]。SCHWARZ等[12]的研究表明外周方向的骨形成主要取决于膜的空间形成能力。OH等[13]也证明了屏障膜的空间保持对GBR的重要性。LI等[14]在动物实验中发现，屏障膜空间维持功能不足会导致纤维结缔组织向内生长，从而侵占新骨形成的空间，影响新生骨体积。因此在骨增量较大的情况下，可吸收膜由于机械性能较差，无法承受覆盖的软组织压力而发生膜塌陷，需要通过向屏障膜下方置入机械支撑以维持成骨区域的空间大小和稳定性[4,15]。“帐篷技术”是一种安全有效的垂直型/水平性牙槽骨缺损修复与再生新技术，使用钛钉作为“帐篷杆”防止屏障膜塌陷及软组织收缩，从而预留出了足够的成骨空间[16-17]。在此基础上对钛钉设计进行优化，增大帐篷钉头部，并于帐篷钉的头部安置了配钉用于固位可吸收膜，同时还简化了部分操作流程。通过此优化技术，利用帐篷钉的支撑，为可吸收膜下提供了更大的空间，防止屏障膜塌陷，从而促进骨再生。前期的临床数据显示，帐篷钉技术可以使患者有效获得10.04 mm的垂直骨增量，骨组织评估显示新骨形成率良好。同时围绕帐篷钉系列产品制定的牙槽骨缺损治疗方案，具有3低(技术敏感性低、失败率低及成本低)和3易(易操作、易推广及易普及)的特点，可仅使用生物材料修复牙槽骨，无需自体骨参与，避免了对供骨区的创伤。

1.5 促进骨再生的其他技术方法

GBR除应遵循“PASS”原则外，骨移植材料的选择以及向骨移植材料中添加生长因子也可以影响GBR的再生效果。自体骨一直是理想的骨增量材料，但由于需要开辟第二术区，来源受限，而且可能存在骨质再吸收问题，目前已开发出多种自体骨移植的辅助或者替代物，其中脱蛋白牛衍生骨矿物质(DBBM)，如Bio-Oss®是目前公认的最好的骨替代物，其次是国内生产的天然煅烧骨修复材料——骼瑞骨粉(陕西瑞盛生物科技有限公司)。多项相关临床试验证实DBBM具有较好的生物相容性与骨传导性；另外，其缓慢吸收模式有利于维持再生骨的长期稳定。SIMION等[18]将自体骨移植和自体骨与DBBM 1∶1混合物移植进行比较，发现自体移植的牙槽骨垂直增量降低了60%以上，而混合物移植的牙槽骨垂直增量仅降低了20%，说明添加DBBM以后可以显著地增加再生骨的稳定性。相较于颗粒状DBBM，块状DBBM具有更好的稳定性，BENIC等[19]比较了颗粒状DBBM与块状DBBM移植6个月后的骨增量，发现移植了块状DBBM的骨增量显著高于颗粒状DBBM。除此之外，向骨移植材料中添加生长因子也可提高成骨质量。采集患者的自体血液并用特定的制备方法提取富含血小板的纤维蛋白(PRF)和浓缩生长因子纤维蛋白(CGF)，并将这些浓缩的生长因子混合入骨移植材料中，与单独应用自体骨移植相比，骨愈合的速度增加，再生骨密度也升高。也有学者认为PRF可作为一种较好的生物活性GBR屏障膜，然而这种膜极差的机械性能与较快的降解速度大大制约了其临床应用[1]。本课题组以胶原蛋白可吸收膜与帐篷钉共同支撑成骨空间，将CGF/PRF与Bio-Oss®混合，通过体外技术制备出“块状”植入材料，进一步对该植骨材料进行稳固、塑形及提供骨再生所需的营养和细胞因子，这样可有效提高骨修复与再生的效果。

前牙区牙根唇侧易出现骨开裂/开窗现象，给牙齿矫正治疗带来挑战，可以利用GBR技术进行治疗。但由于植骨材料垂直贴附在唇侧牙槽骨上，术后易发生材料塌陷，造成牙根上1/3(牙颈部)骨修复不足或缺失，进而发生牙龈退缩及牙根面暴露等问题[20-21]。为了解决此类临床难题，有效固位植骨材料，本课题组创新发明了牙槽骨垂直型骨增量技术[22-24]，获得了国内外同行的高度认可，且具有操作简单、技术敏感性低、疗效可靠的特点，其主要包括：①骨膜“包饺子”式植骨法：于膜龈联合处行水平切口，但不切透骨膜，上下分离组织瓣并充分暴露骨膜，于所暴露骨膜的最底处将骨膜沿骨面向牙槽嵴顶方向分离，再常规以超声骨刀切开骨皮质，而后在骨皮质上打孔，将骨膜缝合、固定于骨面，形似“饺子”形状包裹植骨材料。该技术对于较薄牙槽骨或骨开窗患者具有良好的临床疗效。②口袋式植骨术：在常规翻瓣、骨皮质切开的基础上，将牙齿根部骨膜切开，并向根方适度松解，在牙根暴露区域覆盖植骨材料，将提前缝合的胶原膜覆盖植骨区域，然后将胶原膜下部与松解后的根方骨膜缝合固定。冠方调整胶原膜的位置，使胶原膜的范围稍高于牙龈缘，通过缝合使胶原膜紧贴牙齿，以利于冠方形成良好封闭。

2 牙槽嵴劈开术(ARST)

ARST是用于牙槽骨增宽的一种骨增量技术，可以用于上颌骨前牙/前磨牙区以及下颌后牙区牙槽嵴宽度不足的患者，当患者剩余的牙槽嵴宽度≥3 mm时[25]，使用专业的牙槽嵴劈开工具将牙槽嵴纵向分为颊舌/腭两部分，形成完整的颊舌向/腭向骨板，将颊侧骨皮质板轻柔地向颊侧移动以扩展牙槽嵴宽度，以适宜直径的种植体与骨再生材料植入已扩展的骨髓腔内，可保持较好的初期稳定性[26-28]。针对采用ARST植入种植体的1 732例患者临床治疗效果进行Meta分析，4 115枚种植体的总存活率达到97%，并且获得了3.8 mm的预期牙槽骨宽度增量[29]。相较于其他水平骨增量技术，ARST造成的创伤更小，骨增量预期更加可靠[30]。

3 骨挤压术

良好的种植体初期稳定性是骨整合成功的基本要求之一，其主要取决于种植区可用骨的质与量。骨挤压术是在尽可能保留现有牙槽骨的前提下，利用与种植区域匹配的骨挤压器逐级挤压种植窝，扩大其直径，并提高周围骨密度的一种技术[31]。骨挤压术常用于上颌后牙区，可有效解决由Ⅲ或Ⅳ类骨(Misch分类)导致的种植体初期稳定性不足问题，此外对于上颌后牙区高度不足的患者，骨挤压术在提高骨密度的同时还可以提升上颌窦，显著增加种植体的初期稳定性[32]。在上颌前牙区，当牙槽骨宽度≥3 mm时，骨挤压术可使牙槽嵴增宽[33]。但应慎重使用骨挤压术，避免对牙槽骨施加过量负荷使松质骨体积缩小，破坏血液供应，延长骨重塑过程[34]。此外，有研究表明，骨挤压术3个月后的骨质流失率显著高于常规技术，随访6个月与12个月的平均边缘骨流失分别为0.79与1.20 mm[35]。骨挤压术载荷的大小是影响其预后的关键因素，目前尚无研究系统阐释骨挤压术载荷与骨愈合以及骨重建之间的关系。此外过度挤压可能导致牙槽骨内微骨折以及舌颊侧骨板的折裂，致种植区域的骨愈合延迟[36]，因此对于骨挤压术的应用应该严格掌握适应证，避免过度挤压[37]。

4 上颌窦底提升术

由于上颌窦气化以及牙槽骨吸收的影响，上颌后牙区常常难以获得足够的牙槽骨高度，于是上颌窦底提升术是解决该区域剩余骨量不足临床常用方法[38-39]。目前上颌窦底提升术主要有三种术式：上颌窦侧壁开窗术同期种植、上颌窦侧壁开窗术延期种植及经牙槽嵴顶冲压式上颌窦底提升术同期种植，术式的选择主要取决于患者种植区牙槽骨的质与量[40]。一般来说，上颌窦侧壁开窗术更具侵入性，更容易发生术后并发症[39]。因此当剩余骨量≥6 mm时，通常会选用经牙槽嵴顶冲压式上颌窦底提升术同期种植[41]，而当剩余骨量<6 mm时，则通过上颌窦侧壁开窗术直视下分离上颌窦黏膜并放置骨增量材料以获得足够的成骨空间。

利用生物材料防止上颌窦黏膜塌陷是上颌窦底提升术后维持成骨空间的常用策略，但尚缺乏理想的上颌窦底骨增量材料[38]。目前认为DBBM与自身骨粉的混合物是较好的骨增量材料，DBBM的添加可减缓骨吸收，有利于维持上颌窦黏膜下成骨空间[42]，自身骨粉的添加可实现早期骨-种植体接触，利于骨整合[43]，但用于上颌窦底骨增量的DBBM与自身骨粉的最佳比例尚无共识，还需要进一步的研究[44]。此外，LUNDGREN等[45]于2004年提出无移植物的上颌窦底提升术(GFSFE)，抬高上颌窦黏膜后，同时使用植入物作为帐篷杆来维持成骨空间，利用自身血凝块成骨潜力形成新骨，在简化手术程序的同时还较少了黏膜穿孔的发生。研究表明，与DBBM相比较，GFSFE新骨形成速度更快[46]。在另一项前瞻性的随机对照研究中，GFSFE组手术后6个月的骨密度显著高于对照组[47]。然而，目前GFSFE的植入物与形成的血凝块对于成骨空间的维持效果尚不确定，因此使用吸收缓慢的DBBM形成的新骨往往多于GFSFE[48]。考虑其具有并发症发生率低以及良好的远期效果，在解决上颌窦黏膜下成骨空间的维持问题后，GFSFE是一种极具吸引力的上颌窦底骨增量方法。

5 牙槽骨牵张成骨术(ADO)

牵张成骨术是截骨术后利用牵引装置对截开的两骨段间施加稳定持续的牵引力，刺激新生血管与骨组织形成的一种技术[49]。在口腔临床医学中，该手术常应用于中到重度垂直骨缺损以及节段性牙槽骨缺损的患者[49]，共分为4个临床阶段：骨切开期、延迟期、牵张期及固定期[50]。其中牵张期内骨牵张的速率和频率是决定手术效果至关重要的参数，一般以0.5 mm/d 为佳[51]。ADO相比较于其他骨增量技术，常可获得更大的骨增量，同时软组织也可以伴随骨牵引生长，解决了软组织不足的问题[52]。然而 ADO 的技术敏感性较高，需要经过精密的术前设计和精准的术中操作，否则可能会导致感染、移动端骨吸收、骨化不良、咬合干扰甚至骨坏死等并发症发生[26]。此外由于佩戴牵张器时间较长以及牵张引发的疼痛，会使患者的依从性较差。

6 自体块状骨移植术

自体块状骨移植术是临床上常用的骨增量技术之一。由于在所有骨移植材料中，只有自体骨兼具骨传导性、骨诱导性和成骨性，且无免疫排斥反应，因此自体骨移植物一直被认为是骨再生材料中的“金标准”[53]。其适应证较广，可用于严重及节段性牙槽骨缺损的患者[26]。目前临床上自体骨的主要来源是颌面部骨、髂骨、腓骨及肋骨等，由于颌骨等膜内骨化来源的骨移植物较软骨内骨化来源者血运重建更快，再吸收程度低，因此其在自体块状骨移植中应用较多，其中下颌骨是颌面部最常见的供体部位之一。自体骨移植物与受植骨区域骨质的结合是通过“爬行替代”机制获得的[54]，自体移植物与受植区域骨质的稳定性以及紧密结合是该术成功的关键，可以通过螺钉，或者同期植入多枚牙种植体的方法固定移植骨块。此外，剥离或穿通受植区域的骨皮质可提供良好血供，并进一步提高血管重建与骨改建的速度，降低感染风险，提高植入物成活率[55]。自体块状骨移植术后往往存在不同程度的骨吸收现象，吸收程度与患者的年龄、性别、生活习惯等因素相关，一般难以预测，因此应适度过量移植，以防其吸收[53]。尽管自体块状骨移植术应用范围广，术后可预期性较高，但其仍存在较大的局限性，例如组织来源有限、需开辟第二术区、软组织不足、临床操作时间长等，应仔细评估患者情况，使用侵入性最小的技术，以保证患者术后效果[53]。另外，自体块状骨移植术术后较高的临床并发症也是影响其广泛应用的主要因素，包括创口裂开及感染等。其中创口裂开是最常见并发症，一旦创口裂开，将致移植自体骨感染，最终造成骨增量手术失败。

综上所述，牙槽骨骨增量技术多种多样，各种术式都有其优势和特色，临床医生可以根据骨缺损类型及自己所擅长的手术方式选择最佳的骨增量方案。虽然手术方案越来越多，但治疗方案的总体趋势是向着技术敏感性越来越低、治疗效果可预期性越来越高的方向发展。另外，通过使用更先进的人工材料(如人工骨、水凝胶等)、数字化技术及进行个性化设计修复牙槽骨缺损是将来的发展趋势，也是广大学者及临床医生关注的焦点。