詹会霞，朴胜华

(1.广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510080； 2.广东药科大学中医药研究院，广东 广州 510006； 3.广东省代谢病中西医结合研究中心，广东 广州 510006； 4.广东省代谢性疾病中医药防治重点实验室，广东 广州 510006 )

老年2 型糖尿病(elderly type 2 diabetes mellitus，type 2 diabetes mellitus in older people )是指60岁以后发生或60岁以前发病而延续到60岁以后的糖尿病。国家统计局2018 年公布的数据显示，2017 年我国老年(≥60 岁)人口为2.4 亿，其中20%以上是糖尿病患者，45%以上的老年人处于糖尿病前期状态[1-3]。老年糖尿病患者的知晓率、诊断率低，已确诊为糖尿病的老年患者达标率也较低，且容易发生低血糖[1]。中医药因其整体调节作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势与特色，尤其是在改善患者临床症状和提高其生活质量方面具有不可替代的作用。因此本研究拟对中医药治疗老年2 型糖尿病的临床用药规律进行数据挖掘，探索其组方配伍规律，为临床治疗及中成药的研发提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中国期刊全文数据库(CNKI)、维普、万方3个数据库，以“老年2型糖尿病”为关键词，检索近30年来收录的中医治疗老年2型糖尿病的文献，筛选出符合纳入标准的40篇。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：文献中有证型名称和完整方药者；排除标准：老年2型糖尿病伴有并发症的文章、综述性文章、证型名称和方药不完整的文章不予录用。

1.3 中药规范及分类

整理方剂的组成及其加减的药物并予以统计；对文献中系同一味中药但是采用了不同的名称者、中药的功能分类，均参照高等中医药院校规划教材《中药学(第九版)》[4]和《中华人民共和国药典》[5]所载标准整理。

药物名称规范：药物炮制方法未标明者，均按照生者录入。

为防止药物频次降低，影响药物关联性的计算，将北沙参、炒白术、制半夏、炙鳖甲、杜仲炭等分别统计为沙参、白术、半夏、鳖甲、杜仲等。仙灵脾统一为淫羊藿；墨旱莲统一为旱莲草；卫矛统一为鬼箭羽；制军、制大黄、熟大黄统一为大黄。

1.4 数据分析

利用中医传承辅助系统平台(V2.5)，对所录入的治疗老年2型糖尿病的 40首方剂进行处方分析，该软件由中国中医科学院中药研究所杨洪军研究员提供。

2 结果

2.1 文献检索结果及随时间分布情况

经检索及筛选，最终符合纳入标准的文献共有44篇，通过对不同发表时间的文献数量进行统计分析发现，以2000 年为分界，在此之前文献较少，仅占总文献量的5%，甚至有5年没有相关论文发表；虽然2000年后发表的论文数量激增，但总的文献仍显不足，说明对老年2型糖尿病的中医临床治疗和研究还需要加强(见图1)。

1614121086420文献数量/篇1989-19901991-19941995-19992000-20052006-20102011-20152016-2018

2.2 基于功效、性味、归经的老年2型糖尿病治疗药物分析结果

纳入文献中共涉及40个处方，86味中药，依据药物的功效对其归类，共有17类药物，其中使用频次在5%以上的分别为是补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药、收涩药，具体见表1。对前两类进行再次统计发现，补虚药以补气药、补阴药为主；清热药以清热泻火、清热燥湿、清热凉血为主，具体见表2。使用频次在5以上的药物有24味，使用频次排在前5位的分别是黄芪、丹参、山药、黄连、天花粉，具体见表3。对其药性和药味统计发现，老年2型糖尿病用药主要是寒性、温性、平性药物，较少用到大热之品，此三性药物占到了全部用药的91.25%；药味以甘味为最，其次是苦、辛味药，此3味药物占到了全部用药的88.06%，其他药味则使用偏少(见表4)。药物归经统计表明，以归脾经者为最多，其他依次为肾肺肝三经，共占全部用药的63.46%(见表5)。

表1 药物功效归类排序Table 1 Classification and ranking of drug efficacy

表2 对补虚药及清热药再次归类排序Table 2 Reclassification and ranking of tonic drugs and heat-clearing drugs

表3 药物使用频次排序(频次在5以上)Table 3 Order of drug use frequency (frequency above 5)

表4 药性、药味排序Table 4 Sort of medicinal properties and taste

表5 药物归经排序Table 5 Sort of drug meridian tropism

2.3 基于关联规则的用药规律分析结果

关联规则可以帮助决策者分析历史数据以及当前数据的特征和规律，找出数据库中隐藏的关联网。以某药或组合至少在10首方剂中出现为标准，设定支持度个数为“10”；以A药出现时B药出现的概率为90%，设置置信度为“0.9”，得到常用药对及组合23对，核心药物为黄芪、丹参、山药、天花粉、黄连等8味，频次最高的药对为丹参-黄芪，出现的频次是17(见表6)。在上述所得常用药对及组合基础上进行关联规则分析，所得置信度≥0.9的药物组合共9条(见表7)，药物之间的关联规则网络分析结果见图2。

2.4 基于改进互信息法的老年2型糖尿病中药关联度分析结果

方剂是由若干个药物按照君臣佐使组成的组合，药物与药物之间必然存在一定的关联性，即为相关度。基于改进的互信息法，一种药物与另一种药物之间的这种关联可以进行定量描述。由于中药配伍除了存在相需、相使、相杀和相恶之外，还存在“十八反”和“十九畏”，因此多个处方中药物之间存在正相关与负相关。惩罚度即是一个为了减少负面数据干扰的参数，目的是将药物之间的负相关排除[6]。本研究根据不同参数提取的数据，结合样本数和经验判断，设置“相关度”为10，“惩罚度”为5。经聚类挖掘，获得药物之间的关联度，将关联系数≥0.033 4的药物组合进行列表分析(见表 8)。

表6 治疗老年2型糖尿病的药对组合模式

表7 中药用药模式关联性Table 7 Correlation of TCM medication mode

知母天花粉山药黄芪葛根丹参生地黄黄连

2.5 基于熵聚类的组方规律分析结果

复杂系统熵聚类的原理是把方剂数据库当作一个由单味药物组成的复杂系统，每味中药作为构成系统的变量，在这个方剂数据库中发挥的作用不同。利用改进关联度系数法，能够对药物间的关系进行定性、定量描述；利用基于“亲友团”的熵聚类算法，能够挖掘出方剂中潜在的核心药对，并迅速关联关系密切的药物不同类别，再结合已提取的核心药对，最终采用无监督的熵聚类挖掘出潜在的新处方[7]。基于改进的互信息法的药物间关联度分析，根据处方数量并结合不同参数提取数据预读，设置相关度为10、惩罚度为 5，以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度约束，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度。基于复杂系统熵聚类，演化出17味药构成的核心组合14组，节选结果见表9，核心组合药物网络见图3；得到7个新处方(见表10，图4)。

表8 处方中关联系数≥0.033 4的药对

表9 层次聚类分析核心组合Table 9 Core combination of hierarchical cluster analysis

表10 组合新方Table 10 Combined new prescription

天花粉山药知母葛根黄芪黄连五味子泽泻白术牡丹皮山茱萸肉苁蓉鸡内金茯苓

西洋参黄连白术黄芪五味子泽泻肉苁蓉山茱萸鸡内金天花粉生地黄葛根知母牡丹皮茯苓山药麦冬

3 讨论

老年2型糖尿病的病因病机复杂，有气血阴津亏虚、胃热炽盛、经络瘀阻、湿热蕴结等。本研究显示：①临床上治疗老年2型糖尿病常用的药物有补虚药(黄芪)、清热药(黄连、天花粉)、活血化瘀药(丹参)、利水渗湿药等，其中补虚药又以补气药和补阴药为主，恰能反映老年2型糖尿病气虚血瘀兼夹湿热的特征；②根据药性、药味统计发现，甘温、苦寒为治疗老年2型糖尿病药物的主要特性，其代表性药物如黄芪、黄连；③结合用药归属经络发现，脾经为主要归经经络，其次为肾、肺、肝经。脾为后天之本，肾为先天之本，随着老年人脏腑虚衰，脾肾阳气日益衰减[8]，脏腑的功能活动和气血的运行无以温煦和推动，血脉迟缓故又有瘀血形成。《素问·阴阳别论》说：“二阳结谓之消”,《幼幼集成·消渴证治》说:“脾火动而消中，中消于脾，移热于胃，喜多食，食无足时，小便色黄，名曰中消。”现代医学的糖尿病，其临床表现与中国传统医学的消渴病基本一致。由此可以推断，消渴病的发生与脾胃密切相关。现代人饮食习惯、生活方式的变化导致人体长期摄入过多的高能量食物，但消耗的能量却明显减少， 因此肥胖人渐多， 湿热为患易见， 湿热致消已成为当前消渴病十分突出的病机特点。肥满为痰湿之外象，若先天肥盛之人，嗜酒好肉食，本来就先天阳虚湿重，加之后天过食肥甘厚腻，会损伤脾胃。脾主运化，若脾失健运，水湿不能转化输布，聚而为患，导致痰湿蕴结，日久化热而成湿热之证。叶天士云：“阴盛之体，脾湿亦不少，湿阻气分，郁而化热。”也有因工作生活的压力增强，致使情志不畅，日久可致肝气郁滞，肝郁乘脾，脾失健运，从而导致水湿内生，日久郁而化热，湿热互结为患而成湿热之证。因此，在糖尿病本身气阴两虚病机的基础上[9]，老年2型糖尿病病机为气阴两虚兼夹血瘀、湿热，脏腑主要涉及肝、脾、肾。

基于关联规则分析的组方规律，得出13个常用药对。常用药物组合常常发生相须、相使作用。其中黄芪和丹参是所有组方中出现频率最高的药对。丹参[10]具有活血化瘀、凉血除烦的功效，丹参善行血而不峻猛，药性平和又可祛瘀生新，有“一味丹参饮，胜似四物汤”之称，其养血之义主要在于以通为补；丹参性寒，又可治瘀热，入心经，兼清热除烦，一药而多效。黄芪可补气健脾，治疗脾虚水湿失运之水湿内停；黄芪有补气升阳的作用，可促进津液疏布，治脾虚不能布津之消渴；黄芪补气以生血，又有补血之功，可治疗气血两虚诸证，又可补气以行血，临床也常用于血脉瘀滞之证。黄芪与丹参合用，黄芪补气以助丹参行血，健脾利湿以助丹参化瘀祛浊，二药合用，补泻兼施，以通为补，寓补于消，共奏补气行血、活血化瘀之效，在复方中常作为佐使药使用，亦有作为君臣药使用。中药的临床应用是独行则势弱，佐使则有功，故分析处方常用药对特点是揭示方剂用药规律的重要方式。

基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析结果显示，治疗糖尿病常用的药物核心组合共 14 组，挖掘出的候选新处方7 个。涉及到的核心药物主要为黄芪、黄连、西洋参、白术、山药、葛根、牡丹皮、天花粉、知母、麦冬、生地黄、鸡内金、五味子、山茱萸、泽泻、茯苓、肉苁蓉。纵观此核心处方：方中黄芪主入脾肺，行补中益肺而奏润肺健脾之效；黄连味苦寒，主热气，可清热燥湿，其在治疗消渴病中的应用自古皆有；山药既可补脾肺肾之气又可养脾肺肾之阴，为治疗消渴之要药[11]；白术、茯苓既可健脾又可化湿，常用于治疗湿热蕴脾型糖尿病[12]；葛根可清热生津止渴[13]；地黄可清热生津养阴；天花粉善清肺胃积热、生津止渴以治内热消渴[14]；麦冬善养肺胃二阴，配伍山茱萸滋补肝肾二阴[15]；丹皮可清热凉血活血化瘀[16]。这些新处方的发现不仅佐证了治疗糖尿病时清热与活血并重( 新方 2，3) ，益气与养阴共用( 新方5，7) ，也提示了益气养阴、清热活血同施是近年来糖尿病用药的一大趋势 ( 新方 6) 。这一治法既符合中医传统理论，又有一定的药理学依据，显示出中药配伍标本同治的作用及科学内涵。由此，上述新处方可以为研发具有针对老年2型糖尿病患者临床特点的中药新药提供理论依据和候选方药。

然而数据挖掘方法亦有其局限性，应用关联规则和聚类分析研究得到的组方规则、核心组合和新处方等用药规律还需进一步临床验证，需结合中医药理论与实践综合分析、评价。目前关于老年2型糖尿病的临床研究较少，由于其复杂性及合并症较多，证候方面的研究更少。今后应加强对老年2型糖尿病的证候分布特点的研究，并进一步开发出针对其证候特点的有效方药。