赵彩雯 刘冬

【摘要】磷酸奥司他韦干混悬剂是一种新型口服神经氨酸酶抑制剂，主要用于成人及儿童的流行性感冒的预防和治疗。本文主要概述了磷酸奥司他韦干混悬剂的药理、药效及耐药性方面的进展。该产品已在国外上市并广泛应用于临床，疗效好，安全性高。

【关键词】磷酸奥司他韦;流行性感冒;药效学

【中图分类号】R197【文献标识码】A   【文章编号】1672-3783（2020）05-0263-01

据世界卫生组织报告，全球每年有5%-10%的成人和20%-30%的儿童发生流感，对应中国的总人口数，我国每年感染流感的人数可达到0.65-2亿人[1]。中国每年有10%-15%儿童因流感感染需要就诊;在流感盛行季节，可有超过40%的学龄前儿童罹患流感。

目前临床治疗流感病毒有效的药物主要有两类：（1）M2离子通道阻滞剂，如金刚烷胺和金刚烷乙胺，是最早的抗流感病毒药物，但只对甲型流感有效，且副作用大，容易产生耐药性;（2）神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦、帕拉米韦和奥司他韦。扎那米韦是吸入给药，帕拉米韦是静脉给药，奥司他韦是口服给药，患者依从性更好，且对M2离子通道阻滞剂耐药的病毒有效。而奥司他韦干混悬剂型是专为儿童及吞咽困难的老人研发，调整剂量更方便，依从性更好。

奥司他韦 （oseltamivir）由吉利德研發，由罗氏负责全球商业化推广，商品名达菲 （tamiflu） ，是一种抗病毒新药，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制剂。该药于1999年10月在瑞士首先上市[2]，相继又在加拿大、美国和中国上市。目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的最有效的防治流感药物之一。也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。国外已上市剂型包括胶囊剂、颗粒剂、干糖浆及干混悬剂，国内已上市剂型包括胶囊剂及颗粒剂，尚无干混悬剂产品上市。磷酸奥司他韦干混悬剂于2000年12月被FDA批准在美国上市，临床用于（1）成人和2岁及2岁以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治疗;（2）用于成人和1岁及1岁以上儿童甲型流感（A）和乙型流感（B）的预防。

1 药理作用及作用机制

奥司他韦是唯一已上市的口服神经氨酸酶抑制剂，作为一种前体药物，主要在胃和小肠吸收，通过肝酯酶快速转化为活性形式奥司他韦羧酸酯。口服后3-4 h达最高血药浓度，在体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位。经肾以羧酸奥司他韦的形式排泄，半衰期为6-10h。适用于所有甲型流感病例，但抗病毒的时间窗非常有限，对已经合成的病毒无效，最佳治疗时间窗是发病48h内[3]。

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。活性代谢产物在体外可抑制流感病毒感染和复制，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

2 药效学研究

2.1临床前研究

雌性BALB/c小鼠（体重，13至15克）用90%致死剂量的流感A/NWS/33（H1N1）、甲型流感病毒/Victoria/3/75（H3N2）或乙型流感病毒/香港/5/72型病毒感染鼻腔。以生理盐水或生理盐水溶液制备的GS4104在感染前4小时开始，每日两次经口灌胃给药，为期5天。

实验结果：感染了H1N1流感病毒株的小鼠给予奥司他韦10mg/kg，ig，bid ×5d，用药组肺匀浆中病毒滴度为对照组1%，并提高存活率。在对大鼠进行的非临床毒理学研究中，连续14天口服高达800mg/kg/d的奥司他韦后，未观察到明显的药物相关毒性。这些结果表明，口服奥司他韦有很强的抗流感作用，具有预防和治疗甲型和乙型流感病毒感染的潜力。

2.2临床研究

2.2.1成人

两项随机、对照、双盲的临床试验在18至65岁的成年人中进行，一项在美国，另一项在美国以外，用于治疗急性非并发症流感。受试者随机接受口服达菲或安慰剂5天治疗。在参加这两项试验的1355名受试者中，849名（63%）受试者感染了流感（平均年龄34岁;52%男性;90%高加索人;31%吸烟者）。在849名流感感染者中，95%感染了甲型流感，3%伴有乙型流感感染，2%伴有不明类型流感感染。

研究药物在症状开始后40小时内开始使用，每日两次，持续5天。受试者需要每天两次自我评估流感相关症状（鼻塞、喉咙痛、咳嗽、疼痛、疲劳，头痛和寒颤/出汗），如“无”、“轻度”、“中度”或“重度”。并记录从治疗开始到所有症状被评估为“无”或“轻度”的时间计算。在这两项试验中，与接受安慰剂的受试者相比，接受达菲治疗的流感感染者的平均症状改善时间减少了1.3天，且对男性和女性的治疗效果上没有差异。

2.2.2儿童

对1岁至12岁的儿童进行了一项双盲安慰剂对照治疗试验（平均年龄5岁）。在参加这项试验的698名受试者中，452名（65%）是流感患者感染（50%男性;68%高加索人）。在452名受流感感染的受试者中，67%感染了甲型流感，33%感染乙型流感。

这项试验的效果是根据减轻或解决流感迹象和症状的时间来确定的，这是由一个综合终点来衡量的，该终点要求满足以下四个条件：①咳嗽减轻，②鼻炎减轻，③发烧消失，和④恢复正常健康活动。结果表明，在症状出现后48小时内每日两次，2mg/kg的治疗，无论男女，症状改善时间均缩短了1.5天。

3 结论

综上，磷酸奥司他韦干混悬剂是一种新型口服抗病毒药物，临床用于治疗和预防成人及儿童甲型、乙型流感病毒的感染，疗效好，安全性高。但对病毒变异导致的耐药问题仍需进一步观察和研究，临床应用时对流感症状控制不佳的应联合其它抗病毒药物治疗。

参考文献

[1] 流行性感冒诊疗方案（2019年版）

[2] 张九恒，蔡宝祥. 抗病毒新药奥司他韦的研究进展.海峡药学. 2006年第18卷第4期：154-156.

[3] 中国成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识.中华急诊医学杂志.2019年10月第28卷第10期.