郭小玮 肖晗冰 张茂银 齐敦益

EffectsofMethoxamineonRenalFunctionofElderlyPatientsUndergoingGastrointestinalTumorSurgery.GuoXiaowei,XiaoHanbing,ZhangMaoyin,etal.XuzhouMedicalUniversity，Jiangsu221004,China

AbstractObjectiveTo evaluate the effect of continuous intraoperative infusion of methoxamine on renal function in elderly patients undergoing gastrointestinal tumor surgery.Methods162 patients scheduled for elective endoscopic gastrointestinal tumor surgery, over 65 years old and ASA grade Ⅰ-Ⅲ，were equally divided into 2 groups using a random number table. 2min before induction of anesthesia, patients were respectively received 2μg/(kg·min) of methoxamine(M group) or volume-matched normal saline(N group).The SBP, DBP, MAP, HR and CO were recorded after entry (T0), 2min (T1) before induction, 10min (T2) after intubation, beginning of operation (T3), 30min (T4), 60min (T5), 120min (T6) and after operation (T7). The number of adverse events and the use of vasoactive drugs were recorded. The amount of fluid, blood loss and urine volume during the operation were recorded. The incidence of postoperative complications, the time of first exhaust and defecation, postoperative hospital stay and 30-day all-cause mortality were recorded. AKI was assessed according to the kidney disease improvement global outcome (KDIGO) guidelines, and creatinine was measured 1 day, 2days and 7days postoperatively, and urine volume was measured 6, 12 and 24h postoperatively.ResultsIn T2, T4-T7, the MAP in the M group was significantly higher than that in the N group (P<0.05). The duration of intraoperative hypotension in the M group was significantly lower than that in the N group (P<0.05). There was no significant difference in postoperative hospital stay and 30-day mortality between the two groups. The incidence of postoperative AKI was lower than that in group N (M group: 7.5% vs N group: 18.3%,P<0.05) in preoperative creatinine intraoperative hypotension occurred frequency is the common factor of postoperative AKI.ConclusionCompared with intraoperative continuous infusion of normal saline, intraoperative continuous pumping of 2μg/(kg·min)methoxamine reduced the incidence of postoperative acute kidney injury and improved the prognosis of elderly patients undergoing gastrointestinal tumor surgery.

KeywordsMethoxamine; Elderly patients; Renal function;Prognosis

老年患者由于术前存在基础疾病以及对手术和麻醉刺激的耐受性较差，术后易发生各种并发症。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种突发性肾功能障碍，会延长患者住院时间，增加住院费用，降低术后生存率[1]。现有研究指出，胃、结直肠术后AKI的发生率分别为14.4%、11.8%和8.2%[2,3]。一项在中国AKI流行病学调查显示，65～80岁患者AKI发生率为15.44%，80岁以上患者AKI发生率为22.22%[4]。血压波动易导致重要脏器灌注不足，虽然肾脏在一定血压范围内可以维持自身调节，但是在老年人群中阈值可能已经发生改变，因此使用适当的血管活性药可以维持一定的有效滤过压。然而，既往研究表明，血管收缩剂可能会增加肾血管阻力，减少肾血流量[5]。甲氧明对肾功能的影响目前尚无临床相关证据。本研究拟探讨术中持续泵注甲氧明对老年患者术后肾功能的影响，以及联合目标导向液体疗法是否可以促进患者胃肠道功能恢复，改善预后。

材料与方法

1.对象：本研究已通过笔者医院医学伦理学委员会审核并批准(XYFY2019-KL004)，并在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR1900020536)，选择2019年2～10月于笔者医院择期全身麻醉下行胃肠道肿瘤切除术的患者162例，年龄65岁以上，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，BMI<28kg/m2。排除标准：①严重肝、肾功能不全;②既往有甲亢史、嗜铬细胞瘤史，严重心脑血管病变、高血压3级(很高危)、血流动力学不稳定者；③慢性阻塞性肺疾病需要使用支气管扩张剂的患者、肺动脉高压患者；④最近使用三环类抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂、近1个月使用非甾体类抗炎药；⑤急诊手术。所有患者均已签署知情同意书。使用SPSS 23.0统计学软件生成随机序列，每个人按1∶1比例随机分为甲氧明组(M组)和对照组(N组)。

2.方法：所有受试者术前禁食6h,禁饮4h。受试者进入手术室后，由一名研究人员依次打开信封将每个受试者分配到一个特定的小组。本研究提前准备好空白标签注射器(注射器1:1ml, 10mg甲氧明+19ml 0.9%氯化钠溶液;注射器2:20ml 0.9%氯化钠溶液)，并将这些注射器交给参与手术的麻醉医生。M组于诱导前2min以2μg/(kg·min)泵注甲氧明到术毕，N组无预防性用药，于诱导前2min泵注0.9%氯化钠溶液至术毕。患者入室后开放静脉通道，监测ECG、SpO2,行桡动脉穿刺置管监测SBP、DBP、MAP，使用FloTrac传感器和Vigileo监护仪连续监测SVV、CO，使用BIS监测麻醉深度。背景输注复方氯化钠5ml/(kg·h),当SVV>13%，10～15min内输注羟乙基淀粉注射液250ml直至SVV<13%，Hb<80g/L时补充血制品。麻醉诱导：咪达唑仑0.03mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、顺阿曲库铵0.15mg/kg。气管插管后容量控制通气，控制VT8ml/kg, RR 12～14次/分，吸入纯氧，氧流量2.0L/min，维持PETCO235～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉维持：1%～2%七氟醚+丙泊酚1.5～2mg/(kg·h)+瑞芬太尼5～10μg/(kg·h)+顺式阿曲库铵0.1mg/(kg·h)，术中通过调节药物用量，维持BIS 40～60。MAP维持在基础值±20%范围之内，高血压(>基线值20%)时排除麻醉过浅(BIS>60)原因后停止输注甲氧明，当血压值降至基础值后继续输注甲氧明，低血压(<基线值20%)时排除麻醉过深(BIS<40)及输液量不足(SVV>13%)后予麻黄碱6～10mg直至血压基础水平的±20%之内。术中气腹压力控制在10～12mmHg。

3.观察指标：术后AKI发生率为主要结局指标。采用改善全球肾脏病预后组织标准(KDIGO标准)：①肾功能在 48h 内急剧下降，表现为血清肌酐(serum creatine, Scr)上升≥26.5μmol/L (0.3mg/dl)；②已知或假定肾功能损害发生在 7天内，Scr 上升≥基础值 1.5倍；③尿量<0.5ml/(kg·h) 超过6h。次要结局指标：①入室后(T0)、麻醉诱导前2min(T1)、插管后10min(T2)、手术开始(T3)、手术开始后30min(T4)、60min(T5)、120min(T6)、术毕(T7)的SBP、DBP、MAP、HR；②术中不良事件发生次数及持续时间；③术中液体使用情况、出血量及尿量;④术后转归指标：术后恶心呕吐(post-operative nausea and vomiting，PONV)发生率、术后并发症发生率、首次排气、排便时间、术后住院天数和30天全因病死率。

结 果

1.一般资料比较：两组患者人口学、手术类型、疾病史、实验室检查及EF值比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.血流动力学变化：与基础SBP比较，T0、T1、T3时两组SBP明显增高(P<0.05)，T2时N组SBP明显降低(P<0.05)；T6～T7时M组SBP明显高于N组(P<0.05)。与基础DBP比较，除T0、T1、T3时间点外，两组DBP值均明显降低；T3～T7时M组DBP明显高于N组(P<0.05)。与基础MAP比较，除T0、T1、T3时间点外，N组MAP值均明显降低(P<0.05),T2时M组MAP明显降低(P<0.05)；T2、T4～T7时M组MAP明显高于N组(P<0.05)。T5～T6时M组HR明显低于N组(P<0.05,表2)。术中不良事件发生情况见表3，M组高血压发生次数明显高于N组(P<0.05)，低血压发生次数及术中低血压持续时间明显低于N组(P<0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者术中不同时间点血流动力学的比较

表3 两组患者术中不良事件比较[n,M(Q1,Q3)]

3.两组患者术中指标的比较：两组患者麻醉时间、手术时间、晶体液用量、阿托品用量、尿量、出血量、拔管时间及出室时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。M组胶体液用量、液体总量、麻黄碱用量明显少于N组(P<0.05，表4)。

表4 两组患者术中指标比较

4.两组患者术后转归情况的比较：M组与N组患者AKI发生率比较，差异有统计学意义(7.5% vs 18.3%，P<0.05)；M组排气时间、排便时间明显低于N组；M组肺炎、脑梗死发生率明显低于N组；两组患者术后PONV发生率、切口或腹腔感染发生率、ICU收治率、住院天数比较，差异无统计学意义(P>0.05，表5)。

5.AKI多因素Logistic回归分析：将术前年龄、性别、ASA分级、NYHA分级、手术类型、疾病史、术前Scr等，术中麻醉时间、手术时间、手术方式、液体用量等分别与术后AKI发生率做Logistic单因素回归分析，性别、ASA分级、高血压史、术中液体总量、术前肌酐及术中低血压发生次数是导致术后AKI的因素(P<0.1)。随后，Logistic多因素回归分析显示，只有术前Scr、术中低血压发生次数是导致术后AKI发生的共同因素(P<0.05)，其中OR值分别为1.05和1.28(表6)。

表5 两组患者术后指标比较[n(%)，M(Q1,Q3)]

表6 AKI多因素Logistic回归分析

讨 论

本研究发现，与0.9%氯化钠溶液组比较，术中持续泵注2μg/(kg·min)甲氧明通过升高血压水平，降低了老年胃肠手术患者术后AKI的发生率及其他临床并发症的发生率，并且改善了患者预后。甲氧明作为一种高选择性α1受体激动剂，仅作用于α1A和α1B受体。既往研究发现冠状动脉血管上主要分布的是α1D受体，因此甲氧明不会引起冠脉血管收缩，从而起到心肌保护作用。目前临床上多采用静脉注射，静脉注射后1～2min起效，作用持续15～20min；肌内注射后15～20min起效，持续1.0～1.5h。Sun等[6]研究表明，持续泵注2μg/(kg·min)甲氧明可安全有效地用于老年患者，本研究中无因发生血压剧烈波动而进行抢救的患者。

以往研究表明肾动脉含有较高密度的α1受体，甲氧明由于作用于α1受体可能会引起肾血管在一定程度上收缩[5]。一项动物实验表明，健康清醒狗使用甲氧明剂量从5μg/(kg·min)增加到50μg/(kg·min)时，肾血流量减少了13%～37%[7]。然而既往研究中使用甲氧明剂量过大，并且无相关临床研究报道使用甲氧明有明显肾功能损伤。目前研究表明，血管收缩剂提高肾灌注压时，肾血管阻力更大程度上通过压力依赖性自身调节而增加，只有部分通过α受体介导的血管收缩机制增加。尽管MAP变化，肾脏通过管球反馈和肌源性调节机制控制传入小动脉张力，也可以维持RBF、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)不变[8]。既往对其他α受体激动剂研究中也发现对AKI有积极作用，其发挥肾保护作用的机制被认为是通过升高MAP反射性抑制肾交感神经兴奋，增加肾内环氧合酶-2同种异构体表达，从而减弱α受体激动剂引起的肾血管收缩，进而增加肾血流灌注[9]。

既往研究表明，术后AKI的风险因素可能与年龄、男性性别、BMI、高血压、术前肾功能不全、血清白蛋白水平、ASA分级较高、输血、术前脱水、结肠切除术和使用肾毒性药物有关[10～13]。与以往研究一致，本研究纳入人群为胃肠道手术的老年高风险人群，且多合并高血压病史，术后AKI发生率为18.3%，高于其他非心脏择期手术(11.8%)。经过AKI的Logistic多因素分析，表明术前高Scr和术中低血压发生次数是发生AKI的危险因素。在一项对CABG患者的前瞻性观察研究中，Ng等[14]报道术前较高的Scr与AKI风险增加呈相关性(OR=1.003，95%CI：1.001～1.006)，与本研究结果一致。本研究术中出血量较少，术中Hb维持在较高水平，只有两例患者存在术中输血，且未发生AKI。术中抗生素使用及术后镇痛药物未使用氨基糖苷类抗生素和非甾体类抗炎药，因此可以不考虑肾毒性药物的影响。围术期低血压被认为是术后AKI的一个重要决定因素[14,15]。一项单中心队列研究显示，当术中MAP<60mmHg超过20min、<55mmHg超过10min时，术后Ⅰ期AKI的风险增加[16]。在本RCT中，M组AKI的发生率明显低于N组(7.5% vs 18.3%，P<0.05)。既往研究表明，对于老年患者，将术中MAP水平控制在80～95mmHg可以减少腹部大手术后的AKI发生率[17]。本研究中M组的MAP水平在各个时间点均控制在80～95mmHg，且在T2、T4～T7时MAP以及术中最低MAP明显高于N组(P<0.05)，N组的低血压发生次数及持续时间明显高于N组。AKI的Logistic回归分析也表明，术中低血压发生次数是导致术后AKI发生的危险因素(OR=1.28，P<0.05)。低血压易导致肾受到缺血缺氧性损伤主要与肾脏髓质部分处于低氧供和高氧摄取率的状态，并且内髓质部分的血供压力显著低于皮质部分，当出现贫血和低血压时携氧能力下降肾髓质容易出现缺氧有关。老年患者随着年龄增长，会出现不同程度血管硬化，重要脏器的血压-血流量调定点上移，即需要高血压水平才能维持一定的血流量灌注。因此，维持血压较高水平肾脏可能得到更好的血流灌注。

围术期的液体管理在胃肠功能恢复中起着至关重要的作用。液体超载引起的肠道水肿会延迟胃肠道功能恢复时间[18]。目标导向性液体治疗通过实时监测术中患者容量状态，指导并适时调整液体用量，符合围术期ERAS理念的实施。本研究通过减少液体输注，明显缩短了术后排气、排便时间，减少患者肺水肿发生，促进肺功能恢复，进而降低肺炎发生率，使用甲氧明联合目标导向液体治疗的优点是在保证有效循环血容量的基础上，提高了重要脏器灌注压[19]。特别是老年人常合并脆弱脑功能，通过提高灌注压维持脑血流量降低了术后脑梗死的发生率。M组术后无发生心肌梗死患者，可能原因是T3～T7时M组DBP明显高于N组，通过提高DBP有效增加冠脉血流量，并且冠脉血管主要分布的是α1D受体，而甲氧明不作用于α1D受体，因此不会引起冠脉血管收缩，从而起到心肌保护作用[20]。

本研究局限之处：①本研究的参与者是老年患者且男性居多，术前可能存在前列腺增生，本研究并没有进行泌尿系彩色超声检查进行筛选,可能影响AKI诊断结果；②本研究为单中心的临床随机对照研究，研究结果不具有普适性，客观、准确的结论尚需开展多中心、大样本量的研究来证实。

综上所述，术中低血压与急性肾损伤相关，术中持续泵注2μg/(kg·min)甲氧明可以降低术后AKI发生率，减少术后并发症，促进患者术后康复。