中国抗癌协会肿瘤护理专业委员会

1 背景与目的

口腔黏膜炎是癌症患者接受放射治疗、抗肿瘤药物治疗或造血干细胞移植治疗过程中常见的并发症[1-3]，表现为口腔黏膜不同程度的炎性改变、干燥、敏感、疼痛、溃疡等不适症状。头颈部癌症放疗、单纯性化疗、大剂量化疗的造血干细胞移植患者中口腔黏膜炎的发生率分别为85%～100%、15%～40%、90%～100%[4-5]。口腔黏膜为上皮细胞，抗肿瘤治疗过程中的药物和放射线能抑制上皮细胞更新，破坏口腔正常生理功能、微生物生态环境，进而引起口腔黏膜炎的发生[6-8]。较严重的口腔黏膜炎可导致患者口腔疼痛、吞咽困难、体质量减轻、脱水、营养不良和生活质量下降等[9]，还会影响患者抗肿瘤治疗的依从性，增加住院费用，甚至可能导致抗肿瘤治疗的中断，减少了患者治愈的机会和生存时间[10-11]。

美国医学研究所(Institute of medicine，IOM)对临床实践指南(Clinical practice guideline，CPG)的最新定义为通过系统综述生成的证据以及对各种备选干预方式进行利弊评价之后提出的最优指导意见[12]。临床实践指南作为缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的临床决策工具，有助于提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、科学配置医药资源和保证患者的权益[13]。目前，国外部分临床实践指南机构和相关组织先后发布了多部口腔黏膜炎管理实践指南，如美国肿瘤护理学会(Oncology nursing society，ONS)、欧洲肿瘤内科学会(European society for medical oncology，ESMO)、癌症支持疗法多国学会(Multinational association of supportive care in cancer，MASCC)等[14-16]。但是，考虑到国内外医疗环境、技术水平、患者种族、文化背景等方面的差异，国外指南在我国的临床适应性有待进一步验证。此外，目前国内缺乏口腔黏膜炎相关临床实践指南的指导。因此，亟需在总结和综合国内外现有最佳证据的基础上，构建出我国文化背景下的口腔黏膜炎管理实践指南，以指导口腔黏膜炎的管理决策。

图1 指南制订技术路线图

2 方法

本指南为《中国癌症症状管理实践指南》制订的子项目。指南的构建严格遵循了IOM关于指南的最新定义[12]，以WHO标准指南制订方法学为依据[17]，证据分级及推荐意见制订采用GRADE(Grading of recommendations assessment，development and evaluation)方法学[18]，并参照指南研究和评价工具(Appraisal of guideline for research and evaluation，AGREEⅡ)[19]以及卫生保健实践指南报告条目(Reporting items for practice guideline in healthcare，RIGHT)[20]。指南制订技术路线图,见图1。

2.1指南发起单位 2016年10月，《中国癌症症状管理实践指南》由中国抗癌协会肿瘤护理专业委员会发起，并于2017年9月正式启动，天津医科大学肿瘤医院牵头，来自全国42家癌症中心共同参与，武汉大学中南医院循证与转化医学中心给予指南制订方法学支持。

2.2指南注册与计划书撰写 《中国癌症症状管理实践指南》已在国际实践指南注册平台(www.guidelines-registry.cn/)上完成中英文注册，注册号为IPGRP-2017CN029，指南的计划书于2018年发表于《护理研究》杂志[21]。

2.3指南的应用和适用人群 本指南适用于各级医疗机构的肿瘤科护理人员和医师,以及即将接受放射治疗、抗肿瘤药物治疗、造血干细胞移植或出现口腔黏膜炎的成年癌症患者。

2.4指南工作组 本指南成立了指南工作组，包括指南指导委员会、指南制定组、指南秘书组和指南评审组。指南工作组的人员构成包括肿瘤护理专家、肿瘤医疗专家、心理学专家和方法学专家等。患者代表参与了指南制订过程中的部分环节。

2.5临床问题的遴选和确定 指南制定组在查阅口腔黏膜炎相关指南、系统评价的基础上初步拟定临床问题和结局指标清单，并通过对包括6名医生、15名护士和6例患者的利益相关方的访谈进行补充完善，形成口腔黏膜炎临床问题和结局指标重要性评分表，然后在此基础上制作专家函询问卷。通过对37名在口腔黏膜炎治疗和护理领域具有丰富临床经验的专家进行2轮Delphi函询，最终共纳入8个临床问题。函询专家的权威系数为0.90，说明函询专家的权威程度较高。

2.6证据的检索 证据检索的范围包括口腔黏膜炎领域相关的指南、系统评价或原始研究，证据检索遵循的思路,见图1。

2.6.1指南 检索近3年发表的相关临床实践指南，检索资源来自两个方面：一是各指南发布网站/指南制订组织网站，包括美国国立指南文库(National guideline clearinghouse，NGC)、美国国立综合癌症网络(National comprehensive cancer network，NCCN)、英国国家临床优化研究所(National institute for health and clinical excellence，NICE)、苏格兰学院间指南网络(Scottish intercollegiate guidelines network，SIGN)、癌症支持疗法多国学会(Multinational association of supportive care in cancer，MASCC)、欧洲肿瘤内科学会(European society for medical oncology，ESMO)、美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology，ASCO)、美国肿瘤护理协会(Oncology nursing society，ONS)、加拿大安大略注册护士协会(The registered nurses’ Association of ontario，RANO)、中国临床指南文库等；二是通过检索国内外数据库相关指南进行补充，包括PubMed、Embase、WanFang、CNKI。

2.6.2系统评价 检索近3年发表的相关系统评价，检索数据库包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CINAHL、JBI、WanFang、CNKI、CBM。

2.6.3原始研究 如果系统评价质量低或没有相关系统评价，则指南制定组将检索原始研究制作新的系统评价；检索数据库包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CINAHL、WanFang、CNKI、CBM。检索时限均截止至2018年12月。

2.7证据的评价 采用AGREEⅡ[13]和修改版系统评价方法学质量评价工具[22](Revised-a measurement tool to assess systematic reviews，R-AMSTAR)分别对纳入的相关指南和系统评价进行质量评价。随机对照试验采用Cochrane偏倚风险评价工具[23]进行方法学质量评价，观察性研究采用NOS量表[24]进行方法学质量评价。证据的质量评价由2名成员同时独立进行，存在争议的地方进行协商解决或征求第三位研究人员的意见解决。运用GRADE方法[25]对定量系统评价证据体进行质量评价，并对推荐意见进行分级，见表1。其中，常规口腔护理内容由于缺乏原始研究支持，证据来源于高质量指南；药物干预部分没有进行系统评价，采用高质量指南或系统评价中的证据，对应的证据等级均为专家共识。本研究纳入了MASCC、ESMO和ONS关于口腔黏膜炎的高质量指南，由于系统评价的质量较低，本指南制定组检索原始文献并制作新的系统评价，最终制作5个系统评价，共纳入22项RCT研究。

表1 GRADE证据质量与推荐强度分级

2.8推荐意见形成 指南制定组根据证据质量、患者偏好和价值观、经济学分析和利弊平衡，通过3轮面对面专家共识会，最终形成13条推荐意见。

2.9指南的外部评审 指南初稿形成后，邀请23名来自肿瘤放疗、化疗、护理、药物治疗、疼痛治疗和心理支持领域的专家对指南进行评审，并根据专家意见完善指南。

2.10指南的更新、传播与实施 指南工作组将根据需求对本指南进行更新，指南的更新按照国际指南更新流程进行[26]。指南以期刊、手册进行出版，并借助中国抗癌协会肿瘤护理专业委员会平台通过学术会议、巡讲、网络媒体等形式进行传播。

3 结果

本指南共包含13条推荐意见。

3.1推荐意见1

3.1.1解释说明 患者在大剂量快速输注半衰期短的化疗药物之前、期间和之后，可口含冰块或冰水预防口腔黏膜炎的发生。对于接受5-氟尿嘧啶大剂量化疗的患者，一般冷疗持续30 min；接受大剂量马法兰治疗的患者，也可采用冷疗法预防口腔黏膜炎。冰水含2～3 min/次；冰块不宜过大，使用前冲洗掉锐角、保持圆润，过程中勿用力吸吮及吞咽，使冰块在口腔内转动，保持口腔均匀受冷，冰块融化后更换。对于接受奥沙利铂治疗的患者，禁用冷疗；对冷敏感者及老年患者不建议进行冷疗。

3.1.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标为口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入7项RCT[27-33]，无中国样本研究，合计样本量为490例，均为有口腔黏膜炎风险的癌症患者。结果显示，相对于生理盐水漱口、空白对照等常规护理组，冷疗可降低抗肿瘤药物治疗所致的口腔黏膜炎(RR=0.63，95%CI=0.54～0.73)、重度口腔黏膜炎的发生率(RR=0.4，95%CI=0.3～0.54)，减轻患者的疼痛程度(P<0.05)。(2)安全性：其中一项研究报告2例患者在接受冷疗的过程中出现了头痛[27]，另一项研究报告分别有25例和9例患者在接受冷疗的过程中出现了味觉障碍和头痛[34]。冷疗持续时间设定在30～45min，490例研究对象无冻伤发生。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述：

● ONS[14]：冷疗：患者在快速输注半衰期短的细胞毒性药物之前、期间和之后，应含漱冰块或冰水。冷疗的机理：低温引起口腔血管收缩，减少口腔黏膜对毒性药物的暴露。(1)对于接受5-氟尿嘧啶治疗的患者，建议进行30 min的冷疗。(2)冷疗也被用于接受大剂量马法兰的患者。(3)对于接受奥沙利铂治疗的患者，不建议进行冷疗，因为奥沙利铂具有急性温度敏感性，会导致患者严重的不适。

● ESMO[15]：冷疗：(1)对于接受5-氟尿嘧啶大剂量化疗的患者，推荐30 min的冷疗，预防口腔黏膜炎。(2)对于接受大剂量马法兰治疗的患者，建议使用冷疗法预防口腔黏膜炎。

3.2推荐意见2

3.2.1解释说明 医生、营养师和护士对癌症患者应动态实施营养风险评估，有营养不良风险的患者按照中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐的营养干预五阶梯模式进行营养干预，给予患者及家属科学的营养教育，能经口进食者尽量选择口服营养补充；不能口腔咀嚼和吞咽的患者，可给予管饲等肠内营养补充；肠内营养补充不能满足需要的患者，可增加肠外营养，达到目标需要量。

3.2.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标为口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入2项RCT[35-36]，合计样本量为88例，其中中国样本66例，包括接受放疗的头颈部肿瘤患者和接受多西他赛或奈达铂药物化疗的食管癌患者。结果显示，与常规护理相比(健康宣教或空白对照)，营养支持可以预防抗肿瘤治疗患者口腔黏膜炎的发生(RR=0.43，95%CI=0.26～0.73)。尚无证据显示营养支持可预防抗肿瘤治疗患者重度口腔黏膜炎的发生(RR=0.21，95%CI=0.04～1.14)。(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述：

● ESMO[15]：在整个癌症治疗期间保持最佳营养支持。

3.3推荐意见3

3.3．1解释说明 应用常规口腔护理可预防抗肿瘤治疗所致的口腔黏膜炎，常规口腔护理包括：每日进行口腔评估，观察有无红肿、红斑、溃疡、疼痛等；指导患者保持口腔清洁，每次餐后及睡前选用软毛牙刷和含氟牙膏刷牙，并勤更换牙刷；使用不含酒精的盐溶液漱口，如生理盐水、苏打水或二者的混合液；避免食用可能加重黏膜损伤、疼痛或不适的食物及饮料，包括过热、过酸、辛辣、粗糙的食物；戒烟戒酒；佩戴义齿的患者，指导其妥善护理义齿，减少对口腔黏膜的刺激，有龋齿的患者应加强对残根的清洁处理。

3.3.2支持推荐意见形成的证据支持

● ONS[14]：医护人员应告知或教育癌症患者，一般口腔护理是计划性的、常规的口腔护理程序，目的是保持良好的口腔卫生。由于血小板减少或其他原因导致的牙龈出血，应避免使用牙线。一般口腔护理对口腔黏膜炎的预防和治疗有积极效果。

● ESMO[15]：(1)一般护理：每日检查口腔；消除刺激源，如残牙；口唇润滑，保持口腔湿润。(2)刷牙：饭后、睡前用软毛刷刷牙，避免牙龈出血，每月更换牙刷；使用含氟、无泡牙膏清洁牙齿和牙龈；轻轻刷牙2次/d(饭后及睡前)，使用电动牙刷时，需按照说明使用；养成清洁牙齿的习惯，使用合适的清洁材料(如牙线)每天清洁1次牙缝。(3)漱口：用无酒精溶液漱口，15 mL/次，1 min/次，4次/d，漱口后的30 min避免吃喝。(4)义齿护理：溃疡愈合后再使用义齿。(5)避免刺激：避免吸烟、酒精、某些食物，如西红柿、柑橘类水果及过热、辛辣、生硬食物等。

3.4推荐意见4

3.4.1解释说明 患者进行抗肿瘤治疗期间，自治疗开始给予低剂量激光治疗，1次/d，5 d/周，波长630～650 nm，输出功率30～40 mW，照射能量1.8～2.0 J/cm2，照射点选择口腔内双侧面颊部各2个、舌部2个、口腔底部2个、软腭1个、硬腭1个等10个区域；每个照射点面积为0.04～1 cm2，每个照射点持续照射时间10～125 s。

3.4.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标为口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入8项RCT[37-44]，合计样本量为648例，其中中国样本160例,均为接受抗肿瘤治疗的癌症患者，包括头颈部肿瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤和皮肤肿瘤患者。结果显示，与对照组(安慰剂、生理盐水漱口或一般口腔护理)相比，低剂量激光治疗可以降低抗肿瘤治疗所致的重度口腔黏膜炎的发生率(RR=0.19，95%CI=0.1～0.37)，并减轻疼痛程度(P<0.05)；2 J/cm2以下低剂量激光治疗的效果优于2 J/cm2以上低剂量激光治疗。(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述：

● ONS[14]：低剂量激光治疗：定义为波长为650 nm、功率为40 mW、每平方厘米的黏膜经过足够时间的治疗，接受2 J/cm2的剂量。低剂量激光治疗在接受干细胞移植前的预处理或口腔放射治疗的患者中，被用于预防或治疗口腔黏膜炎。

● MASCC[16]：低剂量激光治疗：波长650 nm，功率40 mW、每平方厘米黏膜按要求的时间接受治疗，剂量为2 J/cm2，用于预防放化疗所致的口腔黏膜炎。

3.5推荐意见5

3.5.1解释说明 护士可指导患者在每次放疗开始前、放疗结束后15 min及放疗结束后6 h，含服蜂蜜15～20 mL/次，5 min后慢慢吞咽，使蜂蜜与口腔黏膜充分接触。糖尿病患者禁用蜂蜜预防口腔黏膜炎，乳腺癌患者慎用。

3.5.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标为口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入3项RCT[45-47]，合计样本量为160例，其中中国样本80例,以接受放疗的癌症患者为主。结果显示，与生理盐水含漱和空白对照相比，含服蜂蜜可以降低放疗所致的口腔黏膜炎(RR=0.49，95%CI=0.35～0.69)及重度口腔黏膜炎的发生率(RR=0.05，95%CI=0.01～0.33)。(2)安全性：经食品药品监督管理局批准、市场上流通的有机蜂蜜，不含任何抗生素、杀虫剂或其他可能造成危害的化学残留物，成熟蜂蜜具有高酸度、高渗透压的特性，且含有葡萄糖氧化酶系统，可抑制细菌生长，促进细胞上皮再生长[48]。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述：

● ONS[14]：蜜蜂制造的碳水化合物，由于渗透压高，大多数微生物不能在蜂蜜中生长。蜂蜜已被用于癌症患者的口腔冲洗中，预防口腔黏膜炎。蜂蜜目前已经作为各级医疗物品在应用中。

3.6推荐意见6

3.6.1解释说明 护士可指导患者抗肿瘤药物治疗期间于每次餐后先用清水漱口，冲洗掉食物残渣，然后依据喜好选择薄荷、柠檬等不同口味的口香糖进行咀嚼，5～10 min/次；糖尿病患者可选用无糖口香糖。

3.6.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标，口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入一项RCT[49]，为中国样本研究，合计样本量为72例，均为接受化疗的白血病患者。结果显示，相对于常规护理(1∶5 000呋喃西林及3%碳酸氢钠溶液交替含漱)，咀嚼口香糖未能降低癌症患者口腔黏膜炎(RR=0.89，95%CI=0.31～2.25)和重度口腔黏膜炎的发生率(RR=0.89，95%CI=0.31～2.25)。(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持：口香糖能刺激唾液分泌，中和口腔酸性，益达口香糖40粒装，共56g，单价约为12.9元，价格易于接受。(4)患者/照护者价值观意愿：咀嚼口香糖可以对抗由胃动素作用引发的移行性运动，减少恶心呕吐[50]；促进消化液分泌，从而增强肠蠕动，减少化疗后便秘[51]；促进唾液分泌，防止口腔干燥；经济、方便，易于接受。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述。

● ESMO[15]：咀嚼口香糖可促进唾液分泌，防止口腔干燥。

3.7推荐意见7和8

3.7.1解释说明 指导患者在抗肿瘤治疗期间于每次餐后及睡前用蒸馏水漱口。

3.7.2支持推荐意见形成的证据支持 (1)有效性：关键结局指标为口腔黏膜炎发生率、重度口腔黏膜炎发生率和疼痛程度。系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入2项RCT[52-53]，合计样本量为282例，其中中国样本150例，包括接受放疗的鼻咽癌患者和接受化疗的自体外周造血干细胞移植患者。结果显示，与生理盐水相比，蒸馏水能预防抗肿瘤治疗所致的口腔黏膜炎(RR=0.43，95%CI=0.29～0.66)；碘溶液未能预防大剂量化疗患者的口腔黏膜炎(RR=0.99，95%CI=0.79～1.24)，也未能降低重度口腔黏膜炎的发生率(RR=0.91，95%CI=0.51～1.65)。(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性：国外研究报道[54]，对抗肿瘤治疗的患者应用蒸馏水进行口腔护理，与应用其他较昂贵的抗菌药物一样能有效预防口腔黏膜炎，且蒸馏水方便、经济、易获取。(4)患者/照护者价值观意愿：生理盐水用于口腔护理后，水分蒸发成为高渗溶液，氯化钠沉积在口腔黏膜上，上皮细胞因脱水皱缩、破裂[55]，致黏膜干燥出血，使口腔黏膜炎发生率进一步增加并加重，同时生理盐水特有的咸味会加重患者口腔不舒适感及恶心、呕吐的发生；蒸馏水为低渗溶液，无味、无刺激性，口腔护理后患者口感舒适，无恶心、呕吐等不适症状，患者乐于接受[53]。(5)现公开发布指南中无本条推荐方案的描述。

3.8推荐意见9～13

现有指南/系统评价与本条推荐意见相关的描述，(1)ONS[14]：碳酸氢钠是一种轻度碱性的化合物，也被称为小苏打，推荐用于预防和治疗癌症患者的口腔黏膜炎；苄达明(非甾体抗炎药)口腔冲洗可预防和治疗口腔黏膜炎，具有一定的局麻和镇痛作用；帕利夫明(重组人角质形成细胞生长因子)可刺激上皮细胞增殖和分化，并有直接的细胞保护作用，可用于癌症患者口腔黏膜炎的预防和治疗。(2)ESMO[15]：推荐接受大剂量化疗、放疗和自体干细胞移植的肿瘤患者使用帕利夫明(重组人角质形成细胞生长因子)有效预防口腔黏膜炎，60 μg/(kg·d-1)，使用时间为预处理前3 d和移植后3 d。推荐中等剂量放疗且不伴化疗的头颈肿瘤患者使用苄达明(非甾体抗炎药)漱口液预防口腔黏膜炎。

4 总结

本指南的制订严格遵循了国际标准循证指南的制订方法和规范。在使用本指南时，一定要结合所在医院环境、临床经验、患者病情和意愿做出判断。同时，本指南工作组建议未来在漱口液、咀嚼口香糖、光照疗法等非药物干预对口腔黏膜炎的预防和碳酸氢钠、苄达明、帕利夫明等对口腔黏膜炎的预防、治疗效果等领域开展更多高质量研究。

(执笔人：马婷婷1，吴琼1，欧阳静2，张赛娜1，张彧3，谢娟3，靳英辉4，强万敏1；1.天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060；2.贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004；3.陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710061；4.武汉大学中南医院循证与转化医学中心，湖北 武汉 430071)