周 俊 ，何云华 ，石红霞 ，刁本恕 ，杨 林 △

（1.四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041； 2.四川省成都市第七人民医院刁本恕名医工作室，四川 成都 610072）

山参颗粒来源于四川省名中医刁本恕主任医师的临床验方，具有开胃健脾、润肠通便功效，用于肿瘤放化疗后、老年病、术后食欲不振、肠道功能差、消化不良、便秘等，临床疗效显著，安全性好。目前，颗粒剂成型工艺包括湿法制粒和干法制粒，根据预试验，山参颗粒出膏率大，处方量大，不适宜采用湿法制粒，而干法制粒具有辅料用量少、机械化程度高、工序少等优点［1］。参莲颗粒［2］、参芪妇康颗粒［3］、黄芪百合颗粒［4］、芪白平肺颗粒［5］等颗粒剂的成型工艺成熟，且所得颗粒合格率高、稳定性好。在前期研究提取工艺的基础上，本研究中采用干法制粒对山参颗粒进行成型工艺研究。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

GF-80S型干法制粒机（江苏张家港市创成机械制造有限公司）；DHG-9075A型恒温鼓风干燥箱（上海合恒仪器有限公司）；BT25S型电子分析天平（赛多利斯科学仪器＜北京＞有限公司，精度为十万分之一）；JA2003型电子分析天平（上海良平仪器仪表有限公司，精度为千分之一）；药典筛（浙江绍兴上虞道墟化验仪器设备厂）。

1.2 试药

山参提取浓缩液［自制，相对密度为 1.05（60℃）］；糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为180401）；羟丙纤维素（上海昌为医药辅料科技有限公司，批号为20171202）；可溶性淀粉（山东省曲阜市天利药用辅料有限公司，批号为180902）；其余均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 浸膏粉制备

按处方比例称取药材，加10倍量水，提取2次，每次60 min，过滤，得山参提取液，浓缩至相对密度为1.05的浸膏（60℃），干燥，粉碎，得山参浸膏粉，备用。

2.2 评价指标［6］测定

成型率：称取一定量山参颗粒，分别过1号筛和5号筛，收集能通过1号筛和不能通过5号筛的颗粒，称定质量，计算颗粒成型率［6］。

成型率＝（能通过1号筛的颗粒质量＋不能通过5号筛的颗粒质量）／颗粒总质量×100%

溶化性：称取山参颗粒适量，置10 g烧杯中，加200 mL热水，搅拌5 min，待颗粒全部溶化或轻微混浊，不得有异物，即为合格［6］。

吸湿率：称取适量样品，置已干燥至恒重的称量瓶中，打开称量瓶盖，置底部盛有过饱和NaCl溶液的玻璃器皿中，保持温度（25 ±1）℃、相对湿度（75 ±5）%，分别于 1，2，4，6，8，10，12，24，30，36，48，60 h 时取出样品，精密称定，计算颗粒吸湿率［7］。

2.3 辅料筛选

辅料种类：中药颗粒剂常用辅料有糊精、可溶性淀粉、羟丙纤维素、微晶纤维素、乳糖、木糖醇等，山参浸膏粉有一定吸湿性且量较大，糊精、可溶性淀粉和羟丙纤维素吸湿率较小，成型率较好，溶化性较好，稳定性好［8-11］。查阅文献［12-13］，并综合预试验结果，按表 1加入相应辅料并混合均匀，设置干法制粒机工艺参数（手动泵压力2 kPa，送料频率6 Hz，压片频率18 Hz，制粒频率15 Hz），制备山参颗粒。以颗粒的一次成型率、溶化性、吸湿率为指标，筛选辅料种类，结果见表1。可见，各辅料制得的颗粒溶化性合格、一次成型率均大于50%、吸湿率均小于20%，各组均随辅料的增加吸湿率减小，一次成型率波动。根据筛选结果，3种辅料均可用。

表1 辅料种类筛选结果

辅料用量：按拟订辅料比例进行试验，设置干法制粒机工艺参数（手动泵压力2 kPa，送料频率6 Hz，压片频率18 Hz，制粒频率15 Hz），制备山参颗粒。以颗粒的一次成型率、溶化性、吸湿率为指标，筛选辅料用量，结果见表2。可见，溶化性均合格，当浸膏粉-糊精-可溶性淀粉的比例为6∶3∶1时，一次成型率较高，吸湿率较小，且生产成本低，故筛选的辅料比例为浸膏粉-糊精 -可溶性淀粉（6 ∶3∶1）。

表2 辅料用量筛选结果

2.4 工艺筛选

正交试验设计：干法制粒的主要参数有手动泵压力、送料频率、压片频率、制粒频率等，以一次成型率为指标，采用正交试验设计助手V3.1软件设计L9（34）正交试验，考察主要影响因素送料频率（因素A）、压片频率（因素B）、制粒频率（因素C），以上述筛选的辅料种类和用量进行详验。设计正交试验因素水平，详见表3。正交试验结果见表4，方差分析结果见表5。

表3 正交试验因素水平

表 4 L9（34）正交试验结果

表5 方差分析结果

正交试验结果分析：由表4和表5可见，各试验因素的影响顺序为因素B＞因素A＞因素C，其中因素B（压片频率）具有显著性。根据试验结果，各因素的最佳水平为A2B3C1，即优选的山参颗粒干法制粒最佳工艺参数为送料频率8 Hz，压片频率20 Hz，制粒频率 14 Hz。

验证试验：根据上述优选的工艺，进行3批样品验证，结果一次成型率分别为 65.34%，64.78%，64.02%，RSD为1.02%。对验证试验制备颗粒进行物理性质考察，结果见表6。可见，按上述最佳工艺制备的山参颗粒一次成型率高、颗粒合格率高，表明该工艺稳定、可行。

表6 验证试验结果

3 讨论

中药颗粒剂具有制备工艺简单、易工业化生产、吸收利用好、携带和服用方便等优点，患者普遍易接受，参照国家经典名方制剂开发要求口服汤剂，均可制成颗粒剂。山参颗粒原处方为汤剂，经过提取、浓缩、制粒等工艺，制成中药颗粒剂，更适合临床应用。根据2015年版《中国药典（四部）》颗粒剂制剂通则要求［6］，应检查颗粒剂的粒度、水分、溶化性。成型率为评价制粒方法可行性的重要指标，也是检查粒度的指标；吸湿率是影响颗粒剂稳定性的关键指标，尤其是中药浸膏粉制成的颗粒剂，吸湿性较强［3］，控制吸湿率可有效控制颗粒剂的稳定性。故本研究中以颗粒成型率、溶化性、吸湿率为指标考察辅料种类和比例，以成型率为指标优选干法制粒的最佳工艺。

手动泵压力一定时，通过改变其他因素可达到最佳制粒效果，故本研究中通过预试验确定手动泵压力。送料频率过快会导致进入的浸膏粉量过多，而发生侧漏或堵塞机器现象，使得一次成型率降低，且制粒效率下降；送料频率过低则机器空运行，损坏机器且生产效率低。压片频率过高，转速过大，浸膏粉在两轧辊间停留时间过短，条带硬度不够，导致颗粒疏松、细粉太多、成型率降低；压片频率过低，浸膏粉用量少，易发生侧漏，导致成型率降低。制粒频率过高，刀片的转速加快，条带切割越碎，产生细粉较多，导致成型率降低；制粒频率过低，刀片转速减慢，条带切割越大，产生较大块状，导致成型率降低［14-16］。因此，本研究中考察了送料频率、压片频率、制粒频率，以筛选最佳工艺参数。

颗粒剂的辅料直接影响颗粒剂的成型工艺及稳定性，本试验中采用干法制粒，减少辅料用量，提高制剂含药量，利于药效发挥，且辅料糊精具有无异味、溶解性好、不易吸潮、稳定性好等优点，可溶性淀粉具有成型性好、不易吸潮等优点［17］，共同成为山参颗粒的辅料，可提高山参颗粒成形性，以达到更好的临床使用效果。采用干法制粒的一次成型率，参莲颗粒为 69.16%［2］，参草宁心颗粒为 74.2%［18］、复方鹿角颗粒为 71.3%［19］，舒肝健脾颗粒为 38.52%［20］，健脾化湿颗粒为 38.05%［21］。本研究结果一次成型率均值为64.71%，合格率较高，可提高生产效率。