黎建军 李林玲 朱明奔

摘 要：本研究论文介绍以2-乙酰噻吩、多聚甲醛、一甲胺盐酸盐为原料经过缩合、还原、拆分、醚化、成盐五步反应得到盐酸度洛西汀。这条路线与传统工艺相比有巨大的优势，为盐酸度洛西汀的工业生产提供巨大的指导意义与社会价值。

关键词：盐酸度洛西汀;合成;工艺优化

0 引言

盐酸度洛西汀是一种有效的第三代抗抑郁药，它是5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，能有效抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高脑内细胞间隙内的浓度。现在工业化生产盐酸度洛西汀的方法还是以化学拆分法为主，这条工艺的优点是技术已经相对成熟，各步反应原料都易购得，工业生产设备上也比较常见，没有大的技术难点和设备要求。但其缺点也较明显：①反应步骤较长，致使总收率不高;②醚化反应条件较严格，氢化钠的使用在工业生产中存在较大的安全隐患;③化学拆分后有另一半的R构型异构体得不到应用而造成原料浪费。为了解决传统工艺路线的缺点，所以选择了以一甲胺盐酸盐代替二甲胺盐酸盐为原料进行缩合反应，再经过硼氢化钾还原、扁桃酸拆分、1-氟萘醚化、氯化氢成盐总共五步反应合成盐酸度洛西汀。

1 实验部分

1.1 N-甲基-3-酮-3-（2-噻吩）丙胺的合成

将物料2-乙酰噻吩126g，异丙醇250mL，多聚甲醛34.5g，一甲胺盐酸盐81.5g，工业盐酸1mL依次投入烧瓶中，开搅拌，加热升温至80～85℃回流8h。结束后减压蒸馏，然后加入乙酸乙酯220mL，转入低温槽搅拌冷却，在0～5℃保持结晶3h。毕，抽滤。滤饼真空烘干得白色固体物155～165g，含量79.6%。

1.2 3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成

向烧瓶中加入上步产物2 160g，甲醇600mL，搅拌降温到-5～0℃，然后用30%氢氧化钠溶液调pH=9～12，pH稳定后升温至0～5℃，然后分批加入硼氢化钾20g，以加入时料液温度不超过10℃为准，加毕，升温至20～25℃保温反应6h，滴加稀盐酸调pH为7～8，减压蒸馏，反应液变浑浊时停止蒸馏，降温至0～10℃，缓慢滴加盐酸调pH值1～2，在0～10℃保温30min，加入氯仿600mL，用碱液调pH值14，温度控制在5～15℃，搅拌复测pH值不变，用氯仿萃取分层，有机层转入烧瓶中减压蒸馏，蒸馏结束冷却，加入异丙醚700mL，加料时温度控制在55～60℃，搅拌然后缓慢降温至0～5℃至析出晶体，抽滤，滤饼干燥得白色粉末3 86.2g，收率64.9%，mp：53～55℃。

1.3 （S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成

往烧瓶中加入上步还原产物3 50g、S-扁桃酸44.5g、甲苯220mL、乙醇180mL，搅拌升温至50℃保温搅拌1h，再降温到20℃下搅拌1h，过滤，得到（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇扁桃酸盐。50℃真空干燥得白色针状固体4 22.5g，收率45.0%，含量95.2%。

1.4 （S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺的合成

配制叔丁醇钠溶液：往烧瓶中加入二甲基亚砜100mL，叔丁醇钠37.58g，搅拌至完全溶解即为叔丁醇钠溶液（a），转入200mL滴加漏斗待用。

N2保护下向烧瓶中依次加入上步产物4 80g，二甲基亚砜150mL，搅拌溶解，缓慢滴加a溶液，约30min滴加完毕，25～30℃搅拌30min，然后水浴升温至50～55℃，开始滴加1-氟萘270g，温度控制在50～55℃，滴毕，保温反应8h，缓慢滴加水200mL，然后将料液转至2000mL烧瓶中，继续滴加水1000mL。然后加入冰乙酸66g，搅拌30min。加入正己烷萃取，水层转至2000mL的四口烧瓶中，加入二氯甲烷300mL，开搅拌降温。于5～15℃滴加30%氢氧化钠溶液，调pH至12-14。溶液转至2000mL分液漏斗中静置分层。水层用二氯甲烷萃取。合并有機层减压蒸馏，将溶剂蒸干，得类黄色油状物5约104g，收率74.5%，含量99.8%。

1.5 盐酸度洛西汀的合成

配制10～15%的盐酸/乙酸乙酯溶液：往烧瓶中加入乙酸乙酯600mL，开启搅拌，低温下0～5℃缓慢通入氯化氢气体，通入30min后检查氯化氢含量10～15%时停止通气，将溶液转入至磨口瓶中备用，即为溶液（b）。

往烧瓶中依次加入上步产物5，乙酸乙酯600mL，搅拌溶解完全，然后低温槽降温至0～5℃，开始滴加溶液b，广泛试纸测pH=7时析出大量的类白色固体，继续滴加溶液b，至pH=5～6时止，在0～5℃保温搅拌析晶2h。析毕，过滤。滤饼用150mL冰乙酸乙酯淋洗，抽滤至干。往500mL的四口烧瓶中投入滤饼，加入甲醇180mL，于25～30℃搅拌30min至完全溶清，加入5g活性炭搅拌30min。用砂芯漏斗过滤除去活性炭，用甲醇50mL淋洗滤饼，抽滤至干。

滤液减压蒸馏回收甲醇，然后降温至0～5℃析晶2h，过滤，滤饼干燥得干品6 101g，收率为86.3%，含量99.9%，

ee=99.8%，比旋度：+124°～+127°，mp：164～166℃。

2 总结

本论文通过研究以一甲胺盐酸盐为原料经过五步反应：缩合、还原、拆分、醚化、成盐得到盐酸度洛西汀。这条路线相对于传统工业生产路线减少了脱甲基步骤，操作更简便，同时优化了醚化反应条件，用叔丁醇钠代替氢化钠进行醚化反应，降低了反应温度，避免了产物高温下消旋化而不用二次拆分，节约了成本，同时避免氢化钠的使用使工业生产更加安全，本路线总收率约14.4%。说明此条路线具有很好的工业化生产的优势与潜力，为盐酸度洛西汀的工业生产提供巨大的指导意义与社会价值。

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