井绪东 何敬凯

【摘 要】目的：探讨非小细胞肺癌患者接受射频联合无水乙醇消融及内化疗术后的疗效及生存期。方法：回顾性分析经联合消融治疗62例不同大小、不同病理类型肺癌的临床资料，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用行X列表资料的χ2检验分析其疗效。结果：联合消融术后肺癌肿瘤直径：≤3cm、3-5cm、≥5cm;完全消融率分别为93.3%、87.1%、62.5%;1、2、3年生存率分别为100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3%。不同病理类型（鳞癌/腺癌）完全消融率及生存率未发现统计学差异。结论：对于≤3cm肿瘤联合消融术是一种安全有效的肺癌治疗方法，在降低消融风险的同时，可提高完全消融率，生存率。

【关键词】肺癌;射频消融;化学消融;内化疗

【中图分类号】R734   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）10-0019-02

Clinical study on the treatment of early-stage lung cancer with CT-guid anhydrous ethanol combinded with radiofrequency ablation and internal chemotherapy

Jing xu-dong，He jing-kai

（Department of Medical oncotherapy，Wenshang County People's Hospital，Shandong-Jining 272500，China）

【Abstract】Objective：To investigate the survival time and the effect of radiofrequency ablation（RFA）combinded with anhydrous ethanol and internal chemotherapy -treated NSCLC patients.Methods： The clinical data of 62 cases of lung cancer with different sizes and pathological types were retrospectively analyzed.The survival curve was plotted by Kaplan-meier method，and the efficacy was analyzed by means of the X2 test analysis of row X list data.Results： The Lung cancer patients （Tumor diameter≤3cm、3-5cm、≥5cm） cumulative survival rates of the-treated NSCLC model at 1，2 and 3years were 100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3% respectively. And the completed ablation rates were 93.3%、87.1%、62.5%;respectively.No statistically significant difference was found between the completed ablation rate and cumulative survival rate of the different pathological （squamous cell carcinoma/carpal carcinoma）.Conclusions：RFA is a safe and effective treatment for NSCLC，especially for small ones which tumor diameter≤3cm.It can improve the rate of complete ablation while reducing the risk of ablation

【Key words】Lung cancer;radiofrequency ablation;chemoradiation;internal chemotherapy

Ⅰ，Ⅱ期肺癌的常規治疗手段是肺叶切除术联合纵隔淋巴结清扫，但是随着慢性阻塞性肺病中肺癌的年发病率逐步增高，且肺癌患者往往伴随的其他重要脏器病变，致手术切除率在逐步下降。自2000年肺射频消融治疗肺癌以来，已被证明其可以最小的并发症风险增加生存率[1]。研究证实[2]鉴于肺组织的热沉降效应，其中的癌肿是全身各组织中最适合射频消融术治疗的一个种类。2012年来我们使用无水乙醇联合射频消融并结合瘤内化疗技术治疗肺癌，取得较好疗效，汇报如下：

1 资料与方法

1.1患者选择及资料

自2012年来，所有的入组患者均经肺活检，明确诊断为肺癌的较早期患者，纵膈淋巴结肿大≤1cm也可入组，部分有病灶侧少量胸水患者在胸腔热灌注化疗2-3次后再予以联合消融，肿瘤距大血管、主支气管、心脏、食管>1cm，无重症感染及凝血障碍，如表1所示。

1.2术前准备

消融前半小时内准备镇静安定10mg 肌肉注射、镇咳可待因30mg口服，与气管联系密切据体质状况可加量止痛药物盐酸布桂嗪100mg;拮抗迷走神经兴奋药物 654-2;阿托品;利多卡因注射剂据胸膜近或胸膜浸润，地塞米松准备无水乙醇渗漏于气管主要设备采用WE7568多极射频肿瘤消融仪（针）（北京为尔福电子公司生产）。

1.3 CT引导下穿刺联合消融

根据最近、安全、患者舒适、和方便操作原则选择穿刺点，在CT引导下，实行一步或分步进针法，穿刺进入肿瘤内部[3]据肿瘤大小，及形状展开子针，施行单步消融或逐步退针的分步消融，设置温度为70-90℃，加热功率逐渐提升，使电阻抗逐渐缓慢增加避免组织炭化[4]。当靶点升温至设定温度时，计时消融治疗时间，根据肿瘤的直径，逐步伸展子针的长度至肿瘤边缘，并推注适量利多卡因，每治疗靶区消融约15-20分钟，待各子针测温基本一致，并趋于主针设定温度时，（肿瘤周边消融时间较中心要长些），或在60秒内，如果消融仪器窗口重复显示为阻抗峰值（数值大约为90）则表明电极周围的组织已成功完全消融[5]。完成一个靶点热消融后，再向瘤内推注无水乙醇（一般用量：直径<3cm无水乙醇用量为2Dml，直径>5cm无水乙醇用量为πDml;D为肿瘤最大直径，最外周注射总量的80%，逐步收子针，中心区域注射20%）;治疗中复查CT，当显示肿瘤周围10mm-15mm的正常肺组织呈现磨玻璃样改变时结束治疗。

1.4瘤内化疗

待无水乙醇注射及其作用完毕后（注射完成3-5分钟后），回收子针进入肿瘤中心区，经消融电极针卡铂200 mg，或顺铂60mg通过射频消融电极针的注药孔，缓慢注射到肿瘤内。最后回收子针行针道消融，同时拔针，包扎穿刺点。再次CT扫描，观察病灶变化、药物的分布和有无气胸、出血等并发症发生。

1.5术后评估与随访

早期评估、主针准确命中靶点，射频消融释放子电极针完全覆盖肿瘤，联合消融治疗后肿瘤周围正常肺组织呈毛玻璃样变化，可以判定治疗成功。一个月后， CT显示靶区域外形变化，强化扫描示有无血管强化。3个月内细针活检，肿瘤坏死、炎性细胞浸润情况、原肿瘤部位能否查到瘤细胞。治疗后3个月左右治疗区域是否回缩到原来的大小。6个月以后，治疗区域CT值的变化，增强扫描有无强化。消融区域变化，有无形成疤痕或者空洞[6]。晚期评判消融治疗组患者在治疗后生存时间及生存质量是否有明显提高[7]及肿瘤相关症状及肿瘤相关的疲劳综合征是否有改善。

1.6统计学分析

采用SPSS 17.0统计分析软件，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1影像学疗效评价

统计分析显示：肿瘤直径≤3cm 15人，其中完全消融14人消融率约93.3%;3-5cm组31人，完全消融27人，完全消融率约87.1%;≥5cm入组16人，完全消融10人，完全消融率约62.5%;经行X列表资料的χ2检验：χ2=6.038;p=0.049.可认为单次射频消融的完全消融率与肿瘤直径大小有关，直径越小，单次完全消融概率高。对于不同的肿瘤病理类型鳞癌29人，完全消融25人完全消融率约86.2%;腺癌入组33人，完全消融26人完全消融率约82.3%;χ2检验：χ2=0.582;p=0.45，提示不同的肿瘤病理类型的完全消融率无明显差别，上述看出消融完毕至1月，即刻见肿瘤周围正常肺组织呈毛玻璃样变化，肿瘤较消融前增大[8]，RFA数天后，肿瘤及瘤周组织将出现动态的坏死性过程，细胞溶解和炎症，使病变损伤区扩大[9]这种扩大，是由于肿瘤射频消融后组织的正常演变[10]，还是由于不完全消融所致的肿瘤复发，应注意正确区分[11]，3月后可见消融区域边界变清晰，肿瘤恢复至原始大小或较消融前缩小，6月后肿瘤体积明显缩小或基本消失。详见图a所示。

2.2安全性分析

前三位的并发症为发热、出血及液（气）胸[12]的平均发生率约为17.8%：6.45%：4.84%;在频率方面，胸腔积液为常见的并发症;通常积液较少，可自愈，无症状。它可以是一个热损伤的反应。常出现RFA 1-2周内。气胸（图12）。它是在所有消融方式中，最常见的并发症。它通常是无症状的。它通常发生在RFA两小时内[5]。在连续的X射线的显示进行性增加或有症状或肺气肿时需要及时排出积气。由于晚期气胸是由于胸膜下坏死或支气管-胸膜瘘造成的通常不用特殊处理，胸膜瘘或坏死引起的气胸诊断时间术后24±66小时。实施针道消融降低了气胸风险。由支气管-胸膜瘘（BPF）引起的气胸可以持续1—2周。其中病灶越小发热的概率小，可能与组织坏死的反应性相关。更大的消融实质体积和肺浸润为发展的重要因素和发烧的发展有关，一般不超过38.5℃，不需特殊处理[13]。

2.3生存质量分析

生存曲线提示肿瘤直径≤3cm;3-5cm;≥5cm生存平均时间为53.17±3.80;45.52±2.73;38.92±2.75，其95% 置信区间分别为[45.7-60.6]月;[40.2-50.9]月;[33.5-44.3]月

联合消融后≤3cm;3-5cm;≥5cm 2、3、5年生存率分别为100%、88%、85%;90.3%、70%、68%;5年生存率差异较大，有近50%生存率直接降为20%以下。有生存率曲线可看出≤3cm组与其他两组几乎无交叉，而3-5cm;≥5cm两组存在不同时间上的交叉，经Log-rank检验直径≤3cm组的生存时间较其余两组生存时间长（χ2=6.565;p=0.038），其他两组间差异不明显。对于> 3厘米的通过射频治疗的肺原发肿瘤和转移性肺癌[14]，5年生存期有所下降[11]。

生存曲线提示鳞癌、腺癌生存中位时间为42;48月，2及3、5年生存率分别为92%、86%;67%、70%;20%、30%;有生存率曲线可看出鳞癌、腺癌两组存在不同时间上的交叉，经Log-rank检验（χ2=1.271，p=0.53），提示两组间无统计学差异。

3 讨论

而温度在60℃≥?几乎瞬间杀死肿瘤。而健康细胞具有更大的热耐受性，需要温度> 60?C死亡和而 肿瘤细胞在41?C就可引起死亡。然而，超过100?C温度，汽化和碳化发生，从而降低了有效的电流传导到组织，增加阻抗，减少坏死体积。这就是为什么温度60和100?C理想之间[15]，可得到理想的毛玻璃晕（GGH）[16]RFA 能否达到完全消融取决于消融的热剂量及热传导效应，能量公式：能量（J）=瓦特（W）×治疗时间（s），成功消融的早期指標：a.毛玻璃晕（GGH）伴扩大。RFA后立即出现瘤周GGH。病理方面，它是代表性凝固性坏死也有充血、炎症和出血。中央层，细胞出现凝固性坏死伴有核浓缩及染色质凝聚的细胞 --肺泡腔充满透明液体在周边的2.6 -4.1毫米[17]，由非坏死出血区域及充血和中性粒细胞浸润或耐受消融而存活的肿瘤细胞形成的领域。一个5-10毫米的毛玻璃影厚度（从肿瘤边缘测起）提示肿瘤消融完全[18]。因为肿瘤细胞可以在毛玻璃影的外围层存在，故毛玻璃（两侧）有一个15毫米的厚度GGH与高完全消融指数（术后18月完全消融率高达96%）呈显著相关[19]。一般来说，在显微镜下证实腺癌越过瘤周组织达8毫米，鳞状细胞癌约为6毫米。如果我们消融范围达到肿瘤边缘（即肿瘤实际边缘+6/8mm）就会覆盖肿瘤的95%面积，而达到完全消融[20]。这也是我们选择<0.5-1厘米消融边缘的原因及证据所在。试验数据也证实≤3cm肿瘤，伴随着其完全消融率的增高，5年生存率也在上升，同时显示出了与其他组的差异，也证明了最佳消融直径为3cm以下，伴随着无水乙醇化学消融的注入，有同直径肿瘤完全消融率增加的趋势，并保持多个消融指针不需要穿刺到瘤体外，而增加了安全性。其他的如消融组织出现空化、空洞或有气泡的、比消融之前CT值下降。消融周围良性强化、胸腔积液或胸膜增厚，肺门和纵隔淋巴结肿大消融周围良性强化，它被认为是一个积极的治疗成功反应的标志。反之：如果GGH不完整或<5毫米厚，或刚消融后，如果损伤区域面积不扩大 或是不同心的结节状或不规则地，或偏心强化。从第三个月后偏心生长或球状生长;通常偏心强化;在静脉增强扫描CT中CT值增加10HU，消融损伤区没有良性强化周边环且CT值上升15HU;上述提示肿瘤活动，消融不完全。不完全的消融有利于疾病的局部复发和病情进展[21]，并减少中位生存[22]。无水乙醇的作用瘤体内注射无水酒精（PEI）治疗肺癌，可使瘤内血管发生坏死及管腔闭合[23]。由于较大的肿瘤可能存在纤维分隔、质地不均匀、肿瘤包膜等PEI使肿瘤病灶消融不完全，局部复发率较高，而RFA治疗效果受肿瘤质地等影响较PEI小，使肿瘤组织发生凝固性坏死，并且在RFA 的高温作用下，肿瘤组织间隙的通透性增加，PEI 的弥散度也相应提高。

PEI可使血管栓塞，减少RFA热流失，术中每次子针伸出后先予以利多卡因推注，即可止痛又可增加热量扩散透入，射频联合化疗和抗血管生成治疗，可致肿瘤坏死面积增大[24] 酒精注入主要以肿瘤边缘为主约占总剂量的80%，逐步内收，尽可能均匀注射（可通过子针伸展长度控制，注射剂量约πdml，3cm以上肿瘤克适当加量），完全消融并不表示体内肿瘤完全被杀灭，周围影像未发现的转移淋巴结、水肿充血带散在的、甚至坏死区仍有可能存在有活性的肿瘤细胞，这是患者以后复发的根源及一般消融后尚需化疗进一步清掃的依据所在。即使影像学提示肿瘤完全消融，在6月后仍需定期复查，肿瘤仍存在复发可能性，瘤内注射使用油剂溶解的铂类，可适当延缓局部吸收速度，同时局部组织的热效应能增加癌细胞对化疗的敏感性[25]从而杀灭水肿带滞留的活性瘤细胞[[26]另外：RFA+PEI 组只需较少的能量就能达到与单纯RFA 组相当的消融坏死范围。在得到―理想的消融坏死范围的同时，减少RFA 能量做功的时间及功率大小，这样可以减少RFA 对人体的损伤，从而在治疗特殊位置肿瘤时（如靠近膈，胆囊或重要脉管旁等），可使用这种较为“温和”的方法，减少对周围组织的刺激，从而减少RFA 并发症的发生。影像学引导无水酒精可提高单极RFA 的消融范围，尤其是在特殊位置肿瘤的治疗时，减少了RFA 的做功及治疗不彻底的现象，如肿瘤灶的残存率和复发率的发生，提高了单极RFA 治疗肝癌的效果。

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