于志远，孙 岩，张 旭，陈晓宁，孙世波

(哈尔滨医科大学附属第二医院普外七科，黑龙江 哈尔滨，150086)

快速康复外科(fast track programs，FT)理念又称加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)，于1997年由丹麦外科医师Kehlet[1]首先提出，基于循证医学的基础通过一系列优化的围手术期方案，达到减轻手术应激、减少并发症、加速身体康复、缩短住院时间、降低医疗费用等目的[2]。近十年，FT围手术期方案已在结直肠外科[3]、骨科[4]、泌尿外科[5]等多领域开展，其中以结直肠外科开展最早、最广泛、最成熟。肝切除术是普通外科创伤较大的手术之一，随着外科手术技术及围手术期管理水平的提高，肝脏手术死亡率大幅下降，但较高的术后并发症发生率、较长的恢复时间一直困扰着广大医师。FT理念在肝脏外科具有广阔的应用前景。FT围手术期方案在肝脏外科的开展较晚，直至2016年国际上才发布了第一个肝切除术ERAS指南[6]。关于FT围手术期方案应用于肝切除术的效果至今仍存有争议。目前国内外关于FT与传统围手术期方案在肝切除术中应用对比的临床研究较少，尤其高质量的RCT研究。已发表的关于FT肝切除的荟萃研究纳入文献质量[7-10]参差不起、结局指标不全，参考意义有限。本研究旨在收集已发表的关于FT与传统围手术期策略在肝切除术中对比的高质量临床研究，进一步评估FT围手术期方案在肝脏手术中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、WanFang Data、CNKI国内外数据库，检索自数据库建库至2019年12月发表的FT与传统围手术期方案在肝脏手术中应用对比的临床试验。手动输入检索词并通过自由组合进行检索。中文检索词包括：加速康复外科、快速恢复通道、ERAS、肝切除术、对照试验等。英文检索词有：fast track surgery，FTS，enhanced recovery after surgery，ERAS，accelerated recovery，hepatectomy，liver resection，hepatic resection等。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型为随机对照研究、队列研究或病例对照研究，研究对象为接受腹腔镜或开腹肝切除术的患者，实验组与对照组分别采用FT、传统策略进行围手术期处理，文献语种不限；(2)文献提供纳入患者的基本资料数据，如年龄、性别、病变性质、手术方式、术前ASA评分等，并且FT组与传统组数据具有可比性；(3)FT组说明术前、术中与术后采用的FT项目，且不少于6条。排除标准：(1)综述、病例报道、单一队列等非临床对照研究；(2)重复出现的文献；(3)研究对象为肝切除术联合其他手术或肝移植；(4)FT组未说明围手术期干预策略；(5)无需要的结局指标或主要结局指标不全，如：手术与住院时间、术中出血量、手术并发症、再入院率等。

1.3 文献筛选与偏倚风险评价 按纳入与排除标准由两名研究者单独进行文献阅读与数据提取，并交叉核对。双方意见不一致时，进一步讨论或征求第三位研究者意见。RCT研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具：根据随机方法是否正确或隐藏、有无采用盲法、结局资料是否完全、结局报告是否具有选择性等评价项目对文献进行质量评分(图1)。病例-对照研究评价方法采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[11]，评分范围为0～9分，分数越高则文献质量越高。本研究中>6分为高质量文献，<4分为低质量文献，见表1。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应分析统计量，测量方式不同时采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)作为效应指标，若文献只提供中位数与数值范围上下限，则采用Hozo等[12]报道的方法转换为均值与标准差。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；异质性存在时分析采用随机效应模型，分析其来源后采用亚组分析或敏感性分析[13-14]等方法进一步处理。排除明显临床异质性的影响后再次进行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水准设为α=0.05。对纳入文献≥10篇的结局指标绘制漏斗图评价发表偏倚。因为本研究中采用的数据均来自于先前已发表的文献，因此本研究无需患者知情同意或伦理批准。本研究已在PROSPERO数据库(www.crd.york.ac.uk/prospero)注册，登记号：CRD42020169973。

表1 纳入研究的文献资料

2 结 果

经初步检索共1 150篇文献，排除431篇重复文献，阅读题目、摘要筛选出324篇文献。进一步阅读全文，排除非临床对照研究、干预措施或结局指标不符合纳入标准的研究及文献质量低的研究共310篇，最终14篇文献纳入评价，包括RCT文章6篇[15-20]、nRCT文章8篇[21-28]，均为已发表的英文文献(图2)。文献报道总病例数为2 032例，其中FT组1 024例，传统组1 008例。纳入研究均对FT组的干预措施进行了说明，见表2。FT组与传统组术中术后各项观察指标比较的Meta分析结果如下。

表2 纳入文献的FT项目

2.1 住院时间 14篇纳入文献[15-28]均对FT组与传统组住院时间进行了对比，随机效应模型Meta分析结果显示，FT组住院时间更短，差异有统计学意义[MD=-2.02，95%CI(-2.78，-1.26)，P<0.00001]。分别以研究类型(RCT研究、非RCT研究)、手术方式(开腹、腹腔镜、未说明)、样本量大小(≤100、100<样本≤150、>150)为分组依据进行亚组分析，结果显示，在各亚组中，两组住院时间差异均有统计学意义(图3)，提示该结果较为稳定。

2.2 术中出血量 14篇文献中10篇[15-23、28]对FT组与传统组术中出血量进行了对比，随机效应模型Meta分析结果显示，FT组术中出血量更少，差异有统计学意义[SMD=-0.19，95%CI(-0.34，-0.04)，P=0.01]。以研究类型(RCT研究、非RCT研究)为分组依据进行亚组分析，结果显示，在RCT组中，各文献间异质性较小，两组术中出血量差异有统计学意义。而非RCT组的异质性显著，两组患者术中出血量差异无统计学意义(图4)。提示此次分析结果的稳定性较差。

2.3 手术时间 14篇文献中8篇[16,18-20,22,25,27,28]对FT组与传统组手术时间进行了对比，经固定效应模型分析得出，两种围手术期方案处理后手术时间差异无统计学意义[SMD=-0.03，95%CI(-0.16，0.09)，P=0.62]，见表3。

2.4 术后首次排气时间 14篇文献中5篇[16-20]对两组围手术期干预后的术后首次排气时间进行了对比，均为RCT研究，随机效应模型Meta分析结果显示，与传统组相比，FT组术后首次排气时间更早，差异有统计学意义[SMD=-1.05，95%CI(-1.66，-0.43)，P=0.0008]。以样本量大小(≤150、>150)为分组依据进行亚组分析，发现异质性来源于样本量≤150的研究，各亚组中FT组患者的术后首次排气时间均更早，提示此次分析结果准确性较高，见图5。

2.5 并发症发生率 14篇文献[15-28]均对FT组与传统组手术总并发症情况进行了对比，Meta分析结果具有异质性(P=0.004，I2=57%)，采用逐篇排除法进行敏感性分析，找到异质性来源。暂不纳入Savikko等[23]的研究，使用固定效应模型对剩余研究进行分析，结果显示，两组患者中FT组手术总并发症更少，差异有统计学意义[OR=0.51，95%CI(0.40，0.64)，P<0.00001](图6)。其中有7篇文献[16,18-20,23-24,27]对两组GradeⅡ～Ⅴ级并发症情况进行对比，Meta分析结果显示，异质性显著(P=0.0003，I2=76%)，采用前述方法找到异质性来源[23]并消除，剩余6项研究采用固定效应模型进行分析，结果显示FT组GradeⅡ～Ⅴ级并发症更少，差异有统计学意义[OR=0.47，95%CI(0.32，0.69)，P=0.003]，见表3。

2.6 术后常见并发症的分析 术后胆漏、肝功能衰竭是肝切除术后的特有并发症，14篇文献中7篇[16,18-20,24,26,28]对两组术后胆漏情况进行了对比，6篇对术后肝衰[16，19-20，24，26，28]发生率进行了对比。经固定效应模型Meta分析得出，FT组与传统组术后胆漏[OR=0.85，95%CI(0.46，1.56)，P=0.60]、肝衰[OR=0.83，95%CI(0.43，1.58)，P=0.56]发生率差异无统计学意义，见表3。

肝切除术后一般并发症有肠梗阻、恶心呕吐、胸腔积液、切口感染等，提取纳入文献相关数据，均采用固定效应模型进行分析。结果显示，FT组术后恶心呕吐[RR=0.44，95%CI(0.26，0.73)，P=0.002]、胸腔积液[OR=0.51，95%CI(0.26，0.99)，P=0.05]发生率低于传统组；而两组术后肠梗阻[OR=0.70，95%CI(0.25，1.96)，P=0.50]、切口感染率[OR=1.00，95%CI(0.44，2.27)，P=0.99]差异无统计学意义，见表3。并发症漏斗图见图7。

2.7 再入院率及死亡率 14篇文献中13篇[15,17-28]对FT组与传统组术后再入院情况进行了对比，11篇文献[15-16,18-20,23-28]对两组术后死亡率进行了对比，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组死亡率[OR=0.79，95%CI(0.15，4.10)，P=0.78]、术后30 d再入院率[OR=0.78，95%CI(0.51，1.19)，P=0.25]差异均无统计学意义，见表3。

2.8 住院费用 14篇文献中4篇[18-20,27]对FT组与传统组住院费用进行了对比，随机效应模型Meta分析结果显示，与传统组相比，FT组住院费用更低，差异有统计学意义[SMD=-0.81，95%CI(-1.09，-0.53)，P<0.00001]，见图8。敏感性分析找到异质性来源，排除He等[18]的研究后采用固定效应模型再次分析，结果显示，两组住院费用差异仍有统计学意义[SMD=-0.69，95%CI(-0.89，-0.48)，P<0.00001]。

表3 其他结局指标的Meta分析结果

3 讨 论

FT围手术期理念及方案经过十余年的发展与实践，已形成一整套相对完善的理论体系，覆盖多个外科科室。但不同科室、患者及医疗团队等均有很大差别，围手术期路径的实施在以实现快速康复为目的的同时，还应兼顾患者身体状况、病情、手术情况，多学科合作制定最佳围手术期方案[29]。肝脏手术具有操作复杂、风险大、不确定因素多、并发症发生率高等特点，再加上FT路径在肝脏外科应用起步晚，且现有的临床策略大多借鉴结直肠手术方案。因此关于FT方案在肝脏手术的应用效果及具体干预策略，目前国际上仍存有争议[30-31]。

自2010年至今，国际上已发表的关于FT与传统方案肝脏手术对比的高质量临床研究较少。因此我们将RCT与nRCT研究合并在一起，尽可能多地收集相关文献进行质量评估，通过各种分析方法减少异质性。阅读已发表的指南与共识类文献[6,32]，选择推荐程度强的FT围手术期干预项目并至少达到6项作为文献筛选标准，其他干预项目作为补充。其中术中控制中心静脉压、不常规留置腹腔引流及术后口服导泻剂预防肠梗阻等策略存在一定争议。肝脏手术中控制中心静脉压旨在减少手术出血，需通过调节输液量、麻醉深度及血管活性药物剂量等实现，仅在切肝的关键步骤实施，同时还需保证器官的基本血流灌注，麻醉要求较高，容易出现并发症，其效果还需进一步证实[33]。术后出血、胆漏等是肝脏手术的常见并发症，手术方式、患者病情、术者等均会产生一定影响，肝切除术是否常规留置引流管需根据术中具体情况决定，尚未形成统一意见。肝脏手术后使用泻药可刺激肠蠕动，加快首次排气时间，但尚无高级别证据证明能加快胃肠道功能的恢复[34]。此外，针对术前黄疸的患者，是否行术前减黄、改善肝功及减黄方式[35]等未见报道，今后还需开展此方面研究以纳入干预策略。

本研究纳入2 032例行肝切除术的患者，不论手术方式(开腹或腹腔镜)抑或病变性质(良性或恶性)，最终纳入FT组1 024例、传统组1 008例。结果显示，FT组住院时间更短，术中出血量更少，住院费用更低，而两组手术时间差异无统计学意义。手术时间分析结果异质性较大，以研究类型、手术方式、样本量为分组依据进行亚组分析，通过逐篇排除文献进行敏感性分析，均无法找到异质性来源。文献数据记录方法的差异可能是异质性的产生原因之一，住院总时间与术后住院时间未区分。此外，部分文献未提供均数与标准差，我们在进行数值转换过程中也可能造成偏差。肝脏血管繁多且复杂，血流速度快，切肝过程中容易出血。FT组术中出血量较少的原因可能是术中限制液体入量及控制中心静脉压等措施，降低了肝脏断面及血管出血。此外，手术方式、技巧也有一定影响。有学者报道，减少肝脏手术输血可改善免疫抑制与机体应激反应，降低围手术期并发症发生率，利于肿瘤预后[36]。本研究中4篇文献对住院费用进行了对比，FT组住院费用低于传统组，与限制液体、早期进食、住院时间缩短等有一定关系。在术后功能恢复、并发症方面，FT组术后首次排气时间更早，总并发症及GradeⅡ～Ⅴ级并发症发生率均低于传统组，而两组再入院率差异无统计学意义。FT围手术期方案优化了术中术后镇痛模式[37]，利于术后早期动员，缩短了术前禁食时间，避免肠道准备、术后早期进食等对肠道的刺激，以上措施促进了术后肠道功能的恢复，缩短了术后首次排气时间及住院时间[38-39]。进一步对两组并发症进行分析，FT组术后恶心呕吐、胸腔积液发生率更低。除肠道、肺脏功能的早期恢复，术后不留置胃管减小了对消化道、呼吸道的刺激，降低了恶心呕吐、肺感染等并发症发生率。FT组与传统组术后胆漏、肝衰、肠梗阻、切口感染率、死亡率差异无统计学意义。

本研究的局限性：(1)纳入文献的类型不同，缺乏高质量RCT研究；(2)纳入研究的病变性质、手术方式、切除范围及干预措施等均有一定差别[40]，由于此实验的局限性，对患者及研究人员实施盲法较困难；(3)文献数据多来自不同国家与地区，由不同的术者及医疗中心施术，手术技巧、数据记录方法等不同，容易产生偏倚；(4)本次分析在对四分位数与标准差、均数进行数据转换时可能产生误差，影响分析结果。以上因素均会影响本研究结果的准确性。但本Meta分析包含的样本量较多，观察指标较全面，统计结果具有一定的科学性与代表性。

综上所述，将FT围手术期方案应用于肝切除术是安全、有效的，可减少术中出血量，降低术后并发症发生率，促进肠道功能恢复，缩短住院时间，减少住院费用，同时又不增加手术时间、再入院率及死亡率[41]。但本研究尚存在一定偏倚，尚需进一步的高质量临床研究证实，具体的肝脏手术围手术期FT干预策略尚需进一步实践与完善[42]。相信将来FT策略会成为肝脏手术的标准围手术期方案。