王 琨，徐志洁，葛 颖，夏志伟，段丽萍

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

在以吞咽困难、胸痛等症状为主要表现的患者中，食管胃流出道梗阻(esophagogastric junction outlet obstruction，EGJOO)是较常见的一种食管动力障碍类型。依据第3版《芝加哥食管动力障碍分类标准》，定义EGJOO为在高分辨率食管压力测定中，4秒综合松弛压(integrated relaxation pressure for four seconds，IRP4s)超过正常范围，但不符合贲门失弛缓症诊断的患者[1]。

EGJOO从病因上可以分为两大类，即解剖异常性EGJOO(anatomic EGJOO，A-EGJOO)和功能性EGJOO(functional EGJOO，F-EGJOO)[2]。A-EGJOO可以通过相关检查发现器质性病因，而F-EGJOO无明显器质性病因。有研究报道，部分EGJOO患者随访数年后可以发展为典型的贲门失弛缓症[3]，故有研究认为F-EGJOO是不典型或早期贲门失弛缓症[4]。关于EGJOO两种亚型临床、食管动力特点的差异缺乏大宗病例报道，本研究通过对高分辨率食管压力测定诊断的EGJOO患者进行病因分析，探讨两种亚型的临床及食管动力特点，分析是否可能通过食管动力参数的不同特点，找出鉴别EGJOO患者是否存在器质性病因的可能指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2012年1月至2018年10月在北京大学第三医院消化科因各种症状接受高分辨率食管压力测定的患者，筛选出测压诊断为EGJOO的患者，并纳入同期无症状志愿者。所有患者及志愿者均接受过消化道症状问卷调查、胃食管反流病问卷(GerdQ问卷)调查，常规完善胃镜、心电图、胸部X线片、腹部B超检查。根据临床常规诊断策略，对病因不明的患者完善胸腹部CT检查、24小时pH-阻抗监测等，以进一步判断患者的病因。本研究通过医师工作站搜集上述各项结果进行分析，从而鉴别A-EGJOO和F-EGJOO，临床资料的搜集策略见图1。所有受试者进行相关临床检查时常规行知情同意告知并签名。

1.2 器质性疾病的排查流程

所有患者完善心电图、胸部X线片、腹部B超、胃镜结果登记，排查缺血性心脏病，食管、胃及十二指肠器质性疾病。以胸痛、吞咽困难为主要症状的患者，追踪胸部CT检查结果；以反酸/烧心为主要症状、胃镜检查未提示反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)的患者，追查质子泵抑制剂试验治疗效果，有效者考虑为胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的另一种亚型——非糜烂反流病(non-erosive reflux disease, NERD)，如无效则完善24小时食管pH-阻抗监测，以明确是否为难治性NERD；部分患者存在腹痛症状，必要时行腹部CT检查；部分患者食管体部为无效蠕动，完善免疫相关化验(如抗核抗体谱等)排除结缔组织病，必要时行中枢神经系统影像学检查。图1为患者资料回顾分析策略示意图。

1.3 胃镜检查

患者隔夜空腹，次日上午接受非麻醉胃镜检查，胃镜设备为富士能电子胃镜。对食管、胃、十二指肠进行检查，任何肿瘤、溃疡等器质性病变需取活检获得组织病理诊断结果。内镜下食管存在以下表现时，在食管下段行黏膜活检，以排查嗜酸粒细胞性食管炎：(1)食管白色渗出物，(2)食管纵行裂隙，(3)食管黏膜弥漫性水肿，(4)食管环，(5)食管狭窄，(6)食管渗出及水肿[5]。RE的诊断依据洛杉矶国际消化会议制定的RE分类标准，即反流性食管炎洛杉矶分类标准(Los Angeles classification system)进行诊断及分型[6]。

1.4 24小时食管pH-阻抗监测

采用Ohmega动态pH-阻抗联合监测系统(荷兰MMS公司)，pH监测电极放置于下食管括约肌上方5 cm处，阻抗监测点分别记录距下食管括约肌上缘3、5、7、9、15、17 cm处的阻抗值。受试者检查前7 d停用质子泵抑制剂、消化道动力剂等，隔夜空腹，经鼻将电极插入胃食管中，定位并记录数据。监测24 h，过程中要求患者记录生活事件及症状事件的时间范围。pH监测下酸暴露时间≥4.2%，诊断为酸反流阳性GERD，并结合Zerbib等[7]报道的阻抗诊断标准判断弱酸反流及非酸反流，任意反流事件符合阳性诊断标准均认为符合GERD诊断。

1.5 A-EGJOO与F-EGJOO的分组

根据以往文献报道，以食管腔内外是否存在解剖异常将EGJOO分为A-EGJOO与F-EGJOO两大类[2,8]，其中A-EGJOO组包括食管下段、贲门部良、恶性肿瘤，食管裂孔疝，RE，食管远段腔外肿瘤及其浸润等；F-EGJOO组则为通过完善检查，未发现局部结构异常病因者。存在食管解剖异常的患者，无论是否合并存在功能性或神经性食管动力障碍，均优先入组A-EGJOO。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 临床症状及病因

2012年1月至2018年10月间，共137例患者经高分辨率食管压力测定诊断为EGJOO，其中26例患者未接受进一步检查，予以排除，剩余111例患者纳入后续研究。患者平均年龄为(54.20±13.32)岁，男 ∶女=34 ∶77。以患者感受到的最突出症状进行统计，胸痛/胸骨后不适(30.63%)及吞咽困难(29.73%)是患者报告最多的突出症状，烧心/反酸患者占比27.03%，其他症状(如咽部不适、异物感、嗳气等)合计占比12.61%。

纳入研究的111例患者中，病因最终诊断为NERD的患者最多，达36.04%(40/111)，其次为RE 17.12%(19/111)，即GERD总体占比53.16%。食管胃交界部(esophagogastric junction，EGJ)其他良性病变占12.61%(其中3例患者的食管下段近EGJ部静脉瘤、平滑肌瘤直径分别为1.0 cm、0.8 cm、1.2 cm),结缔组织病占6.31%,EGJ部恶性肿瘤占4.50%,变异型或早期贲门失弛缓症占3.60%,中枢神经系统疾病占2.70%。1例患者同时存在食管裂孔疝及RE，依据结构异常从重原则，将其归于食管裂孔疝组(表1)。有19例患者(17.12%)经完善研究方案流程后未发现明确病因。同期纳入健康志愿者27例。

针对19例未明确病因的患者进行了随访，其中8例患者失访；1例患者症状持续不能缓解，半年后接受经口内镜下肌切开术后症状缓解；2例患者后续出现间断烧心症状，分别经延长服用质子泵抑制剂至3个月和半年，患者症状缓解；4例患者最终被诊断为精神心理疾病，经服用抗抑郁焦虑等药物后症状缓解；另4例患者未经特殊处理，症状自行缓解。各组临床特点详见表1。

2.2 不同亚组EGJOO患者的食管动力特征

将111例EGJOO患者分为两组，存在结构异常的患者归入A-EGJOO组，共42例，平均年龄(57.12±13.54)岁，男 ∶女=18 ∶24；不存在结构异常的患者归入F-EGJOO组，共69例，平均年龄(52.42±12.96)岁，男 ∶女=16 ∶53。两组在主要临床症状上差异无统计学意义(P>0.05)。无论是解剖相关还是功能相关组，EGJOO组患者的下食管括约肌静息压力、IRP4s、食管远段蠕动持续时间、食管腔内食团内压均显著高于健康对照组(表2)。A-EGJOO患者食管腔内的食团内压明显高于F-EGJOO组[6.80 (5.20, 9.20) mmHgvs. 5.10 (3.10, 7.60) mmHg,P=0.016]。A-EGJOO与F-EGJOO组高分辨率食管测压比较见图2，两组患者间及其与健康志愿者间食管动力参数的比较见表2。

表1 EGJOO患者病因分布情况Table 1 Etiology of EGJOO patients

由于普通的RE与NERD存在相似的动力特点，出现EGJOO的RE与NERD的食管动力特点是否存在差异尚未可知，因此我们进一步比较了RE与NERD相关EGJOO患者的食管动力特点，结果发现RE相关EGJOO组的食团内压高于NERD组，但差异无统计学意义[7.80 (3.70, 8.75) mmHgvs. 4.65 (2.95, 6.73) mmHg，P=0.206]，其余食管动力参数差异也无统计学意义。将A-EGJOO组中RE患者排除(A-EGJOONG组)， 将F-EGJOO组中NERD患者排除(F-EGJOONG组)， 比较此两组患者的食管动力参数，结果发现A-EGJOONG组食管内压水平高于 F-EGJOONG组，但差异无统计学意义[6.40 (5.50, 11.65) mmHgvs. 5.90 (4.40, 8.10) mmHg，P=0.08]，而A-EGJOONG组患者食团内压则显著高于NERD组患者[6.40 (5.50, 11.65) mmHgvs. 4.65 (2.95, 6.73) mmHg，P=0.002]，见表3。

表3 RE、NERD、A-EGJOONG及F-EGJOONG组患者食管动力参数的比较Table 3 Comparison of esophageal motility metrics among RE, NERD, A-EGJOONG, and F-EGJOONG patients

2.3 食团内压作为鉴别A-EGJOO与F-EGJOO指标的可能性分析

A-EGJOO与F-EGJOO两组患者的食团内压存在显著差异，以食团内压为标准，ROC曲线下面积为0.637(P=0.016)。当食团内压≥5.15 mmHg时，约登指数(Youden index)达到最大，其从EGJOO中鉴别出A-EGJOO的敏感度为78.60%，特异度为50.70%。

3 讨论

《芝加哥食管动力障碍分类标准》明确了诊断EGJOO的要素[1]，本研究发现，通过高分辨率食管压力测定诊断的EGJOO患者以吞咽困难和胸痛的症状最为常见，其次为烧心，症状分布与以往文献报道类似[9-10]，还有咽部不适等症状。存在这些症状的患者，如果常规相关检查(如胃镜、胸片、腹部超声等)不能明确病因时，应进行食管压力测定，以评估是否存在食管动力障碍。

本研究发现，GERD是常见的EGJOO病因之一，其亚型NERD及RE在总体病因中的占比共达53.16%，其次是EGJ部良性结构异常，如食管裂孔疝、黏膜下平滑肌瘤等也较常见，其他病因还包括EGJ部恶性肿瘤、结缔组织病、不典型贲门失弛缓症、中枢神经系统疾病等。针对部分就诊时相关检查未能明确病因的患者进行随访，我们还发现部分患者的症状是精神心理因素所导致的。传统观念认为EGJOO分为两大类病因，一类为解剖性因素，另一类为不典型贲门失弛缓症。有些研究报道过EGJOO的器质性病因，Clayton等[2]分析了50例EGJOO患者，其中22例解剖异常的EGJOO患者中，食管狭窄(8例)、食管裂孔疝(7例)为主要病因，还有食管憩室、术后改变，但是该研究中的患者只完善了胃镜和钡剂造影，未对非糜烂反流相关疾病及EGJ部腔外病因进行报道。Ong等[11]对40例EGJOO进行了分析，发现了6例解剖相关性EGJOO，其中2例为嗜酸粒细胞性食管炎，1例为主动脉扩张，1例为严重胸椎侧突畸形，1例为贲门癌浸润食管下段，1例为乳腺癌致食管增厚，其余34例均被归入F-EGJOO组。Samo等[8]的研究显示，常见的解剖异常因素为嗜酸粒细胞性食管炎、食管炎、食管裂孔疝、静脉瘤、静脉曲张等。本研究纳入了更多病例，对患者进行了更为详细的评估后发现，A-EGJOO不仅存在食管腔内病变，腔外因素也不少见(表1)，F-EGJOO中除了部分无法立即找到病因的患者外，还存在相当比例的NERD患者，甚至非消化道原发病(如结缔组织病、中枢神经系统疾病)的患者。上述结果提示，针对EGJOO患者，如果常规胃镜/消化道钡剂造影未能发现病因，应警惕食管腔外病变及非消化道原发病的可能，而非一味将上述患者认为是不典型或早期贲门失弛缓症。

食管压力测定是目前诊断EGJOO的金标准。能否通过食管压力测定的相关参数对F-EGJOO与A-EGJOO两组患者进行简单鉴别，以提示哪些患者需要进一步完善相关临床检查，这一问题已得到研究者的关注。Clayton等[2]研究了27例F-EGJOO和22例A-EGJOO患者发现，两组患者的食管测压参数没有显著差异。Gyawali等[12]的研究则发现高分辨率食管测压中，食管体部第二、三段的蠕动压力峰值比和运动体积比[计算方法类似远端收缩积分(distal contractile integral, DCI)]在F-EGJOO和A-EGJOO两组间差异有统计学意义，初步提出了食管压力参数作为不同病因EGJOO鉴别的可能性。不过，与以往其他研究相似，这项研究的病例数较少(患者组分别仅13例及16例)，且仅采用胃镜和钡剂造影来鉴别F-EGJOO和A-EGJOO，对A-EGJOO的判定存在较大局限性，因此其结果也存在争议。本研究通过搜集患者血液生化、免疫相关检查、胃镜、胸腹部CT、24小时食管pH-阻抗监测等更为详细的检查结果对EGJOO患者进行了系统评估，最终纳入了42例A-EGJOO和69例F-EGJOO患者进行分析，结果发现两组患者在食团内压参数上差异有统计学意义，A-EGJOO组患者具有更高的食团内压。

A-EGJOO组患者中部分病因为RE，而F-EGJOO部分患者的病因为NERD。既往的研究显示，作为GERD亚组的RE与NERD存在某些相似的动力特点[13]，而RE相关EGJOO与NERD相关EGJOO患者间动力特点是否存在差异尚未见报道。将两者分别放入A-EGJOO与F-EGJOO组是否会模糊A-EGJOO与F-EGJOO的食管动力特征亦未可知。我们的研究发现，RE相关EGJOO的食团内压水平高于NERD相关EGJOO，但差异无统计学意义。分别排除RE与NERD后的A-EGJOONG与F-EGJOONG组间差异也呈现相似的趋势，即A-EGJOONG组的食管内压水平高于F-EGJOONG组，但差异无统计学意义(P=0.08)，而A-EGJOONG患者的食团内压显著高于NERD组患者(P=0.002)，由此可见，NERD相关EGJOO的食管动力特点与F-EGJOO患者更为相似，而与A-EGJOO差异更大；RE相关EGJOO患者则相反。因此，无论是依据解剖差异还是食管动力特点，将RE相关EGJOO与NERD相关EGJOO患者分别归入A-EGJOO组与F-EGJOO组，增加了两组的样本量，其动力参数差异更为明显。

在以吞咽困难、胸痛等症状为主的消化道良、恶性疾病的鉴别中，患者的年龄、报警症状等临床资料是重要的考量指标。由于原发食管动力障碍性疾病(如贲门失弛缓症等)也会导致患者出现消瘦等类似报警症状的表现，因而如果在相似的年龄、病程前提下，找到其他的初步鉴别指标将有利于两者的鉴别。良性器质性病变与原发动力障碍疾病的鉴别依靠年龄、病程等因素就更为困难。本研究发现，食团内压这一参数在A-EGJOO与F-EGJOO患者中存在显著差异，是否能作为两者的初步鉴别指标值得探讨。

我们对食团内压做了进一步分析，ROC曲线分析显示，食团内压在F-EGJOO和A-EGJOO的鉴别中具有一定的诊断效力。当食团内压≥5.15 mmHg时，从EGJOO中鉴别出A-EGJOO的敏感度最高，为78.60%，但特异度低，仅为50.70%，其ROC曲线下面积仅为0.637，低于0.7，提示总体诊断效力欠佳，需进一步通过扩大样本量等方法明确这一指标在两者鉴别中的临床意义。

本研究为单中心回顾性研究，研究结果存在一定不足。虽然参考既往文献，对A-EGJOO与F-EGJOO进行了病因分类，但某些病因的归类是否合理尚需进一步研究，例如：多大的食管下段静脉瘤会引起流出道梗阻？病程多长的贲门失弛缓症患者会倾向于持久的类似解剖异常的流出道梗阻？这些问题尚需后续进一步深入研究。不过由于目前国内针对A-EGJOO和F-EGJOO的研究较少，本研究结果初步提供了解剖异常性及功能性EGJOO两类患者的临床、动力特点及病因等方面的信息，具有一定的临床意义。

综上所述，本研究结果显示，EGJOO患者的常见症状有吞咽困难、胸痛、烧心，其常见病因除胃食管反流病，EGJ部各类良、恶性病变外，还存在EGJ部腔外病变及非消化道疾病等原发病因。在食管动力特点上，A-EGJOO患者的食团内压高于F-EGJOO患者，当食团内压≥5.15 mmHg时，从EGJOO中鉴别出A-EGJOO的敏感度为78.60%，但由于曲线下面积小于0.7，其作为鉴别诊断指标的意义有限。