田兴国 ，胡江海 ，梁洁 ，何舰

（江西省上饶市妇幼保健院1.中医儿科；2.药剂科，上饶 334000）

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是 一种由病毒感染引起的，以发热、皮疹为临床表现的常见传染性疾病，好发于婴儿及儿童，一年四季均可发病[1]。 其中重症手足口病可累及患儿神经中枢，合并脑膜脑炎、脑炎或脑脊髓炎，临床表现为意识障碍、呼吸困难、肺间质水肿、难治性休克，甚至可迅速导致患儿死亡[2]。 我国卫健委将手足口病列为大陆通报的丙类传染病之一， 临床上日益受到关注，是近年来的研究热点之一。 近年来有部分研究报道，对重症手足口病，中药具有较好的临床疗效[3]。 也有研究报道选用复合中成药配方中西医结合治疗重症手足口病， 具有潜在的抗炎和增强免疫功能的作用机制，能减轻患儿的炎症状态，效果优于目前的常用治疗方案[4]。 但上述试验的规模均较小，不足以广泛影响临床实践。 因此，中西医结合治疗对重症手足口病的价值及对其具体的作用机制均不是特别明确。 本研究为前瞻性随机对照研究， 以期评估中西医结合治疗对小儿重症手足口病疗效及生化指标的影响， 并比较患儿的住院时间和住院总花费。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用前瞻性、随机对照研究方法， 选择自 2018 年 1 月 1 日-2019 年 12 月 31日在江西省上饶市妇幼保健院中医儿科住院的重症手足口病患儿。 入组标准：⑴按《2010 版手足口病诊疗指南》（后简称《指南》）中的诊断标准[5]，确诊为重症手足口病；⑵重症表现出现在24h 以内；⑶年龄12 个月-13 岁的儿童； 患儿或直系亲属知情同意参加研究，并签署同意书。 本研究在江西省卫健委立项后， 报上饶市妇幼保健院医院伦理委员会同意并备案。

1.2 排除标准 ⑴ 年龄＜1 岁；⑵入组前已接受了其他治疗；⑶患儿合并其他病毒感染；⑷对所使用中药存在过敏者； ⑸住院时间预计小于3d 的患儿。

1.3 治疗方法 所有患儿家长签字纳入研究后，采用随机数字表法将患儿随机分为治疗组和对照组。 对照组按照《指南》给予相应的抗病毒、抗感染、对症支持等常规治疗；研究组在同样的治疗方案基础上加予中药羚角钩藤汤治疗(江苏省江阴市天江药业有限公司)，配方如下：羚羊角粉0.15g（温水冲服），生大黄、炒栀子、全蝎、天麻和黄连各5g，钩藤、菊花、生薏苡仁和白僵蚕各10g，生石膏和生牡蛎各15g。采用中药免煎剂，分两次口服，1 剂/d，连服3d。

1.4 监测指标及方法

1.4.1 生化指标 入组时及治疗第3 天后两组患儿均静脉采血ELISA 法查血清去甲肾上腺素水平（NE）、磷酸肌酸激酶（CK）水平、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平和乳酸脱氢酶（LDH）水平。

1.4.2 疗效指标 观察两组患儿入组后3、5d 的治疗有效率和治愈率。 疗效标准参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[6]拟定：治愈：体温恢复正常，皮疹消退，口腔 溃疡愈合；好转：体温正常，皮疹减少，口腔溃疡部分痊愈；无效：仍发热，皮疹及口腔溃疡无变化。

1.4.3 住院其他指标 记录两组患儿的住院时间及住院总花费。

1.5 统计学分析 以SPSS21.0 软件包对监测数据进行分析和处理， 对呈正态分布的计量数据以均数±标准差（±s）表示。 均数间的比较采用 t 检验，若P＜0.05 为有统计学差异。

2 结果

2.1 入选人群 最终有62 例临床诊断的重症手足口病患儿纳入本研究，其中男33 例，女29 例，入选患儿年龄2-13 岁，其中纳入研究组（中西医结合组）的患儿34 例，对照组的患儿28 例，两组患儿的性别、年龄、体重等一般资料无统计学差异，具有可比较性。

2.2 两组患儿的 NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平及LDH 水平比较 两组患儿入组时（T0 时间点）的NE 水平、CK 水平、CK-MB 水平和 LDH 水平均无统计学差异（P＜0.05）（见表1）。 入组后 3d（T1 时间点）：同对照组对比，研究组患儿的NE 水平、CK水平、CK-MB 水平和LDH 水平均明显降低（P＜0.05）。 见表2。

表1 两组患儿 T0 时间点 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比较(±s,n)

表1 两组患儿 T0 时间点 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比较(±s,n)

组别 n NE (ng/L) CK (IU/L)对照组研究组28 34 t P 498.5±63.8 512.3±83.5-0.718 0.475 212.8±33.1 231.2±39.4-1.965 0.054 CK-MB (IU/L)46.4±11.4 51.2±14.7-1.412 0.163 LDH (IU/L)342.8±103.1 375.5±128.8-1.087 0.282

2.3 两组患者治疗后 3d（T1 时间段）和 5d（T2 时间段）有效率和治愈率比较 研究组患儿T1、T2 时间段的治疗有效率和治愈率均明显高于对照组。见表3。

2.4 两组患儿的住院时间和住院总费用比较 同研究组对比，对照组患儿的住院时间(d: 5.9±2.3 VS 4.5±2.0，P=0.013）， 住院总花费 (元：1828.7±278.9 VS 1681.5±259.7，P=0.036) 均明显升高。 见表4。

表2 两组患儿 T1 时间点 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比较(±s，n)

表2 两组患儿 T1 时间点 NE、CK、CK-MB、LDH 的水平比较(±s，n)

注： * 同对照组比较，P＜0.05

LDH (IU/L)228.3±98.5 174.7±76.5*2.412 0.019组别 n NE (ng/L) CK (IU/L)对照组研究组28 34 t P 335.1±51.9 307.8±42.3*2.283 0.026 187.3±42.6 107±25.8*2.157 0.035 CK-MB (IU/L)37.6±8.9 31.9±8.1*2.637 0.011

表3 两组患儿不同时间段的治疗疗效比较（n,%）

表4 两组患儿的住院时间，和住院总花费比较（±s，n）

表4 两组患儿的住院时间，和住院总花费比较（±s，n）

组别 n 住院时间（d） 住院总花费（元）对照组研究组28 34 t P 5.9±2.3 4.5±2.0 2.563 0.013 1828.7±278.9 1681.5±259.7 2.148 0.036

3 讨论

手足口病又名“手口足综合征”，是一种好发于学龄前儿童的常见病毒感染性疾病， 常由柯萨奇病毒、肠道病毒71 型（EV71）引发，近年来曾在全球范围内出现过多次爆发流行[1]。 该病可分为普通和重症手足口病，重症手足口病多由EV71 感染引发，患儿合并脑膜脑炎、脑炎或脑脊髓炎，交感神经过度兴奋， 临床可表现为意识障碍、 呼吸困难、弥漫性肺间质水肿、难治性休克，甚至可导致多器官功能不全综合征，有较高的病死率[2，7]。 因此， 我国卫健委将手足口病列为大陆通报的丙类传染病之一， 重症手足口病的防治一直是近年来儿科领域国内外的研究热点，受到持续关注。

早期正确识别重症患儿对治疗手足口病、降低患儿病死率尤为重要[8]。 重症手足口病早期多表现为交感风暴，Zipes DP 等指出这种过度的交感神经兴奋会损害患儿心肌，引发一系列合并症，甚至导致患儿死亡[9]。 从中医理论角度，重症手足口病系经患儿口鼻传入湿热疫毒至体内后， 毒热侵犯患儿肺脾，导致肺气欲脱、脾失健运，患儿毒热并重，从而发病[10]。 对重症手足口病的中医治疗方面则主张：清瘟散热、宣肺解毒、还阳救逆[11]。 传统中药理论方面，羚羊角粉主治清瘟泻火、平肝宣肺和散热解毒[12]；石膏、黄连、生大黄、栀子也有凉血解毒和清热泻火作用[13,14]；天麻钩藤、僵蚕、全蝎、熄风主治清瘟止痉及清热平肝； 此外， 菊花可平肝疏风、散热解毒[15]；生薏苡仁清热利水；生牡蛎可平肝还阳，清热益阴[16]。 菊花及其提取物能改善毛细血管通透性、 减少液体渗出， 减轻肺和第三间隙水肿，使上皮细胞释放的炎性介质减少，从而降低患儿的全身炎症反应综合征[15]。

因此， 以上述中药为基础的中西医结合治疗从作用机制上有可能能减轻重症手足口病患儿的炎症反应， 减少炎症渗出， 减轻肺和第三间隙水肿，改善患儿的氧合，有利于脏器保护，有效减少心肌损伤，从而可能降低重症手足口病的病死率。冯爱东等[18]人研究报道，选用中西医结合方案治疗重症手足口病， 能明显降低患儿血辅助性T 细胞（Th17）的细胞数，血清白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-23（IL-23）等炎性因子的水平均明显下降，从而缓解炎症反应，对重症手足口病的疗效优于目前单纯的西医治疗。 本研究显示两组患儿入组后3d， 研究组的患儿NE 水平均明显低于对照组患儿， 提示交感神经兴奋得到一定程度的抑制，CK、CK-MB、LDH 酶学指标水平亦低于对照组， 这证实以上述配方为基础的中西医结合治疗确实更有利于改善患者的相关生化指标， 具有潜在的器官保护作用。

此外，本研究显示所有患儿虽然均痊愈出院，但中西医结合组的患儿退热更块， 住院时间较对照组亦明显减少，住院总花费明显下降，出院随访信息表明皮疹消褪时间亦明显短于对照组。 提示对于重症手足口病患儿， 虽然中药治疗增加了患儿的药物开支，但因为患儿病情更快速稳定，住院天数缩短，住院开支反而减少。 对两组患儿的病死率进行比较。 但本研究纳入的样本数量较少，未来需设计多中心、 双盲的大型随机对照来进行进一步研究，并揭示相关问题。