刘琳洁 李道明

郑州大学第一附属医院 郑州 450000

甲状旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)是一种罕见的恶性内分泌肿瘤。自Amstrong在1938年首次报道以来，至今国外文献报道不足2 000例[1-2]。由于发病率不高，很多临床病理医师对其缺乏认识。本研究分析22例PC患者的临床资料、组织形态及免疫表型，旨在提高对该疾病的认识，减少误诊。

1 材料与方法

1.1材料收集郑州大学第一附属医院 2013-2019 年间确诊的22例PC，并整理其临床资料。

1.2免疫组化所有标本经10%中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋，切片厚4μm，经HE染色、光镜观察。采用Envision二步法对标本的石蜡切片进行免疫组织化学染色。所用一抗CK、PTH、CD56、Syn、TG、TTF-1及Ki67等抗体均购自福州迈新生物技术开发公司，经DAB染色。

2 结果

2.1临床资料男13例，女9例；年龄17～72岁，平均46.2岁。10例(45.5%)PC位于左下甲状旁腺，2例(9.1%)位于左上甲状旁腺，6例(27.3%)位于右侧甲状旁腺，1例(4.5%)位于甲状腺；并伴发甲状腺乳头状癌。剩余3例因肿瘤粘连严重，未明确部位。本研究中高钙血症患者20例，血钙水平2.8～4.2 mmol/L(正常值范围2.0～2.6 mmol/L)，平均3.3 mmol/L。20例患者PTH水平明显升高，为177.2～2 689.0 pg/mL(正常值16.0～65.0pg/mL)，平均为1 070.3 pg/mL。其中8例(36.4%)出现甲状旁腺危象。部分PC 患者伴有器官或系统的异常：54.6%患者伴发骨骼及肾脏损害，表现为膝关节炎症、病理性骨折、骨质疏松、肾结石、肾功能不全等。13.6%患者伴有消化系统症状，如胰腺炎、消化不良、腹胀等。6例(27.3%)可见颈部包块，其中2例无临床症状且实验室指标正常。所有患者均接受手术治疗，完整切除肿瘤及周围粘连组织。

2.2病理特点

2.2.1 大体 肿物直径为1.1～6.5 cm，平均3.1 cm，均为单发。21例PC表面被覆包膜，11例与周围组织粘连、分界不清。肿瘤切面呈灰黄或灰白色，质地软硬不等，实性为主，局部见出血、囊性变。

2.2.2 镜下 20例PC内部可见宽大的胶原纤维，肿瘤组织被分隔成不规则的巢状、岛状、梁状(图1、2、5)；21例PC可观察到包膜侵犯(图2)，肿瘤包膜明显增厚，并与纤维带移行、连续。7例侵犯周围组织(图3、4)；所有PC的肿瘤细胞均可见不同程度的异型性，主要表现为细胞体积增大且排列紊乱，呈圆形或多角形，胞浆透明或嗜酸。细胞核增大且大小不一，核膜不规则，核染色质稍粗，核分裂象增多(>1～3个/10HPF)。7例PC可见病理性核分裂象，核仁明显(图6、7)。本研究中11例可见脉管癌栓，3例可见神经侵犯，1例肺转移，1例胸腺转移，1例颈部淋巴结转移。

2.3免疫表型本研究中，16例PC行免疫组化检测，PTH均呈弥漫阳性。CD56、SYN及CgA仅少数表达，2例局灶阳性，1例弥漫阳性。Galection-3表达率为83.0%。TTF-1、TG、降钙素均为阴性。Ki-67增殖指数为1%～50%，其中>10%者占43.8%，而>5%者占81.3%(图8)。

2.4随访结果18例获得随访，1例5 a后肺转移，1例3 a后胸腺转移，1例6 a后颈部淋巴结转移，剩余15例均无复发或转移。

图1:PC肿瘤组织内粗大的纤维组织分隔(HE；20x)

图2：PC肿瘤包膜增厚，并可见包膜侵犯(HE；4x)

图3、4：PC肿瘤组织侵犯周围脂肪组织及甲状腺组织(HE；10x)

图5：PC肿瘤组织呈小梁状排列(HE：10x)

图6、图7：肿瘤细胞核仁明显，可见病理性核分裂象(HE；40x)

图8:Ki-67阳性指数>10%(HE；20x)

3 讨论

甲状旁腺肿瘤发病率较低，而PC更为罕见，是原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)的少见原因[2-3]。PC的确切病因尚不清楚，多为散发。近年研究发现，颈部放疗史、增生性甲状旁腺以及长期继发性甲状旁腺功能亢进可能会增加PC的患病风险[3]。此外，它还可能作为遗传综合征，如甲状旁腺功能亢进颌骨肿瘤综合征[4]的一部分。本研究未发现相关家族史及颈部放疗史，有待继续扩增病例进行相关研究。

PC患者平均发病年龄45～55岁，男女性别无差异[3]。本研究中，患者年龄(46.2±13.6)岁，男女比例13∶9，与相关报道基本一致。PC的临床表现特异性不高，多与良性的甲状旁腺肿瘤相重叠，最易与甲状旁腺腺瘤(PA)相混淆[3-4]，但前者往往更为严重。本文大多数PC患者有原发性甲状旁腺功能亢进症状，半数以上的患者有骨和肾脏的继发性改变，其血钙水平多数>3 mmol/L，PTH水平显著增高，超过正常上限2～40倍，其中36.4%的患者出现甲状旁腺危象。相较于良性肿瘤，PC具有更高的血清钙及PTH水平，更易出现骨和肾的继发改变，且更易出现甲状旁腺危象[4-7]。因此，实验室检查在PC的诊断中具有重要意义。然而，少数PC可为无功能性，其实验室指标均正常[8]。本研究发现2例无功能PC，均因颈部包块入院，平均年龄51.5岁；1例胸腺转移；另1例侵犯周围肌肉组织，病理结果提示有神经侵犯。因此，无功能PC由于缺乏临床症状，往往更为隐秘，更加危险[8-9]。

本文中PC均为单发，体积相对较大，肿瘤平均直径多数>3 cm，且多位于左下甲状旁腺(45.5%)，但此部位差异无统计学意义(P>0.05)，与既往报道一致[3]。肿瘤切面灰色到白色不等，大多质中，可以附着或侵犯相邻的组织，部分可见出血及囊性变。相比之下，良性甲状旁腺肿瘤通常更小、更软，多呈黄褐色，且较少出现大的囊性变[4]。

镜下大多数PC具有增厚的纤维包膜，且包膜侵犯为PC最常见的侵犯方式，也是PC确诊的依据之一[4，7,10]。但是，肿瘤需穿透包膜才能满足PC的诊断标准[4，6]。本研究中，21例肿瘤可见包膜侵犯，均为穿透性；7例侵犯周围甲状腺、脂肪组织等；仅有1例未见明确的包膜结构，但侵犯周围组织。因此，在诊断过程中，对于肿瘤包膜及周围组织的取材和观察尤为重要。此外，由于取材的局限性，术中冷冻和穿刺活检也并非甲状旁腺肿瘤确诊的依据。本研究中20例PC内可见粗大变性的胶原纤维，并可见小梁结构的形成，提示该疾病具有侵袭性，与多数文献报道一致[2]。虽然粗大的胶原纤维和小梁结构并非特异性表现，但是其发生率远高于良性甲状旁腺病变，仍具有提示意义[4]。脉管癌栓、神经侵犯为恶性肿瘤确诊的客观依据，但并非所有PC均可出现[2]。本研究中11例出现脉管内癌栓，仅3例可见明确神经侵犯，与报道相符。本文PC具有不同程度的细胞异型性，7例可见病理性核分裂象，部分区域>15个/10HPF,少数可见显著的核仁，这与相关文献研究中多数PC“大核仁突出”的发现不太相符[3-4]。远处转移为PC诊断的绝对指标，但发生率较低，肺转移最常见。其次为淋巴结等[3，6]。本文PC中仅3例远处转移，分别于术后3 a、5 a和6 a发现胸腺、肺部、淋巴结转移，目前均存活，与报道基本一致。

通过对免疫表型的分析，研究发现与PA的高表达相反[2-4]，本文仅少数病例表达CD56、Syn和CgA，且多为灶性阳性，提示神经内分泌标记可能作为与PA相鉴别的阴性指标，但由于本研究病例较少，仍有待进一步研究。除此之外，相比良性病变中Ki-67指数多<5%[4]，本研究中Ki-67多数高表达，>10%者占43.8%、>5%者占81.3%，其中2例发生转移的病例Ki-67均>10%。表明高增殖指数与预后不良有关，且具有鉴别意义。

依据发病部位及形态学特点，PC主要应该与以下肿瘤相鉴别：(1)不典型腺瘤：不典型腺瘤是PA的一种特殊类型，是指肿瘤具备甲状旁腺癌的一些特征，如与周围组织粘连、纤维化、核分裂活跃等，但无浸润生长的证据。与PC不同的是，该肿瘤无明确的包膜、脉管、神经侵犯[3-4]。(2)甲状腺乳头状癌(PTC)：发生于甲状腺内的PC应与PTC相鉴别，大部分PTC具有乳头状结构及典型的细胞核形态特点(毛玻璃样核、核沟、核内假包涵体及砂砾体等)，且表达TG和TTF-1，而PC则不表达。(3)甲状腺未分化癌：该肿瘤是甲状腺滤泡上皮来源的高度恶性肿瘤，组织形态多样，常常为多种细胞混合存在，部分病例可能与PC有重叠，但免疫表型有助于二者鉴别，甲状腺未分化癌常常表达CK，而TG及TTF-1少量表达，不表达PTH，而PC一般不表达TTF-1和 TG，但PTH为阳性[6]。

目前，完整切除肿瘤及受累组织为PC的首要治疗方法，术后放化疗的作用仍不清楚，效果有待进一步研究[10-11]。研究表明，PC的死亡主要由持续的高钙血症造成，因此，术后控制血清钙水平可提高患者的预后[10]。本研究中22例患者均行扩大的手术切除，随访1～7 a，术后均无复发。患者病程较长，复发率和转移率较低，提示PC 可能是一种惰性生长的恶性肿瘤，大多数预后较好，转移后仍可长期存活[10-11]。