刘媛媛，张宏波

射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是以左心室射血分数正常或接近正常为特征，其发病率占心力衰竭患者的50%[1-2]。HFpEF与射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的临床症状及体征类似，二者均可降低患者的生活质量，且预后差[3]。研究表明，多种治疗心力衰竭的药物仅对HFrEF患者有效[4]，目前国内关于HFpEF的有效治疗药物较少。既往研究表明，心率（heart rate，HR）升高是心力衰竭（包括HFpEF、HFrEF）患者预后不良的危险因素[5]。伊伐布雷定是一种特异性和选择性窦房结起搏电流（If）抑制剂，其在降低HR的作用上独立于β-受体阻滞剂效应[6]。动物实验表明，伊伐布雷定可减少HFpEF小鼠的心肌纤维化，改善血管硬度及左心室收缩/舒张功能[7]；另有研究表明，在优化内科药物治疗的基础上加用伊伐布雷定可降低HFrEF患者病死率及再入院率[8-9]。但伊伐布雷定是否可使HFpEF患者获益目前尚不完全明确，且国外两项小样本研究结果也不一致[10-11]。因此，本研究采用随机、双盲、对照的临床试验探讨伊伐布雷定治疗HFpEF的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月—2018年8月保定市第四中心医院心内科收治的HFpEF患者122例，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[12]中的HFpEF诊断标准。纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）静息HR≥70 次/min；（3）心力衰竭病程≥3个月，且纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级为Ⅱ～Ⅲ级；（4）病情稳定；（5）6 min步行距离（6-min walking distance，6MWD）＜450 m；（6）血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平≥300 ng/L；（7）超声心动图检查示左心室射血分数（LVEF）≥50%，且至少合并1项心功能不全相关指标：舒张早期左心室充盈速度与左房室瓣环舒张早期血流速度的比值（E/e′）＞13，左房室瓣环舒张早期血流速度（e′）外侧＜10 cm/s，e′间隔＜8 cm/s，左心房容积指数（indexed volume of the left atrium，LAVI）＞34 ml/m2。排除标准：（1）合并严重瓣膜性疾病、原发性心肌肥厚、限制性心肌病或浸润性心脏病者；（2）永久性心房颤动或近期（＜3个月）因心房颤动住院者；（3）植入起搏器者；（4）合并高血压且血压控制不佳。采用随机数字表法将所有患者分为研究组61例和对照组61例，且研究者和患者对分组情况均不知情。两组患者男性占比、年龄、体质指数（BMI）、病程、合并症、NYHA分级、血压及药物治疗情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经保定市第四中心医院医学伦理委员会审核批准，患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 患者入院后均接受常规内科药物治疗，包括β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、利尿剂及他汀类药物、抗血小板聚集药物等。在此基础上，治疗组患者口服伊伐布雷定（法国施维雅药厂生产，国药准字H20150217），起始剂量为5 mg/d，持续服用2周后，若患者静息HR＞60次/min，则增加剂量至7.5 mg/d；若患者静息HR为50～60次/min，则维持起始剂量；若患者静息HR＜50次/min或出现心动过缓症状及体征，则降低剂量至2.5 mg/d。治疗期间，临床医师可根据患者具体情况调整用药剂量，以达到优化HR的目的，但若剂量降至2.5 mg/d后，患者静息HR仍＜50次/min或存在心动过缓症状或体征，则需停止用药。对照组患者口服与伊伐布雷定外观、色泽相似的安慰剂（主要成分为玉米淀粉）。两组患者均持续治疗8个月，治疗期间禁止服用非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂、Ⅰ级抗心律失常药和细胞色素P4503A4抑制剂等药物。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 观察指标 （1）比较两组患者治疗前后6MWD及血浆NT-proBNP水平，其中6MWD按GIANNISTSI等[13]的方法进行测量。（2）分别于治疗前后采用多普勒超声检测仪检测两组患者心功能指标，包括左房室瓣血流持续时间、左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）、每搏输出量、LAVI、动脉弹性与心室收缩末期弹性比值（arterial elastance/ventricular end-systolic elastance，Ea/Ees）及HR。检查期间患者取平卧位或左侧卧位，安装M3S探头，调整探头频率为2.0～4.0 MHz，对患者进行多平面扫查。（3）记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心房颤动、无症状心动过缓及有症状心动过缓。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6MWD和血浆NT-proBNP水平 两组患者治疗前6MWD、血浆NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后6MWD长于对照组，血浆NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 2）。

2.2 心功能指标 两组患者治疗前左房室瓣血流持续时间、LVEDVI、每搏输出量、LAVI、Ea/Ees、HR及治疗后每搏输出量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后左房室瓣血流持续时间长于对照组，LVEDVI高于对照组，LAVI、Ea/Ees及HR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 不良反应发生情况 两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表2 两组患者治疗前后6MWD和血浆NT-proBNP水平比较（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后6MWD和血浆NT-proBNP水平比较（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

注：6MWD=6 min步行距离，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体

组别 例数 6MWD（m） NT-proBNP（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 61 325±42 331±45 376±66 340±54治疗组 61 325±38 386±44 387±68 241±47 t值 0 0.638 -0.917 -10.785 P值 1.000 ＜0.001 0.361 ＜0.001

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDVI=左心室舒张末期容积指数，LAVI=左心房容积指数，Ea/Ees=动脉弹性与心室收缩末期弹性比值，HR=心率

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 61 459±34 464±37 61.8±6.8 55.0±6.5 74.3±13.5 72.5±13.5 42.4±5.0 38.6±4.4 0.64±0.02 0.65±0.02 75.1±1.8 72.3±1.6治疗组 61 453±33 570±58 63.8±7.9 62.0±7.3 76.7±11.3 76.7±11.5 43.3±5.2 38.6±6.1 0.64±0.02 0.60±0.02 74.6±1.8 60.1±1.3 t值 0.824 -12.034 -1.499 -5.593 -1.061 -1.850 -0.970 9.643 0 -13.807 -1.560 -46.498 P 值 0.411 ＜0.001 0.137 ＜0.001 0.289 0.067 0.334 ＜0.001 1.000 ＜0.001 0.121 ＜0.001组别 例数左房室瓣血流持续时间（ms） LVEDVI（ml/m2） 每搏输出量（ml） LAVI（ml/m2） Ea/Ees HR（次/min）

表4 两组患者不良反应发生情况〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse raction between the two groups

3 讨论

心力衰竭是由于心脏收缩和/或舒张功能障碍导致静脉回心血液不能完全排出心脏，心排出量下降导致心脏灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，发病率、病死率均较高，严重影响患者的生活质量[14-15]。流行病学调查显示，约50%的心力衰竭患者为HFpEF[16]。近年HFpEF发病率以每年约1%的速度上升，预计在未来十年内将成为最普遍的心力衰竭表型[3，17]。目前临床治疗HFrEF的药物种类较多，但其治疗HFpEF的疗效尚缺乏循证医学证据。因此，寻找可有效治疗HFpEF的方案尤为重要。

作为选择性和特异性If抑制剂，伊伐布雷定已经成为一种调节HR的新型药物。动物实验发现，伊伐布雷定可减轻HFpEF小鼠心脏纤维化，改善血管硬度及左心室收缩和/或舒张功能[7]。目前关于伊伐布雷定治疗HFpEF的研究报道较少。KOSMALA等[11]研究表明，伊伐布雷定短期治疗可增强HFpEF患者的运动能力。日本一项随机、双盲、对照临床试验结果表明，伊伐布雷定治疗6周可明显降低慢性心力衰竭患者静息HR[18]，本研究结果与之相似。研究发现，伊伐布雷定可降低HR＞70 次/min的HFrEF患者的死亡风险和心力衰竭入院风险[8]。PAL等[10]研究表明，伊伐布雷定可有效改善运动受限的HFpEF患者的HR。本研究结果显示，治疗组患者治疗后HR低于对照组，与上述研究结果一致。O'NEAL等[19]研究表明，HR与HFpEF患者预后不良密切相关；最近一项荟萃分析表明，HR每增加10次/min，HFpEF患者全因死亡风险增加4%〔95% CI（2%，6%）〕，心血管死亡风险增加6%〔95% CI（2%，10%）〕，心力衰竭住院风险增加5%〔95% CI（1%，8%）〕[20]。

伊伐布雷定可通过选择性和特异性抑制If来抑制窦房结的自发起搏活动，可在降低HR的基础上不影响心肌收缩和/或舒张功能和外周血管阻力。HFpEF患者HR升高可增加心肌能量消耗，同时缩短心肌舒张期，致使冠状动脉灌注不足，进而导致心功能恶化[21]。本研究结果显示，治疗组患者治疗后6MWD、左房室瓣血流持续时间长于对照组，LVEDVI高于对照组，血浆NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees低于对照组，表明伊伐布雷定可有效延长左房室瓣血流持续时间，提高LVEDVI，降低血浆NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees，并增加6MWD，可见该药物可有效改善HFpEF患者心功能。此外，两组患者不良反应发生率间无统计学差异，表明伊伐布雷定并未增加HFpEF患者不良反应，具有一定安全性。

综上所述，伊伐布雷定可有效改善HFpEF患者HR及心功能，且安全性高；但本研究纳入样本量较小，且并未持续跟踪调查，结论仍需扩大样本量、联合多中心、延长随访时间进一步研究证实。

作者贡献：刘媛媛进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析，结果分析与解释，并负责撰写论文及论文的修订；张宏波负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。