王淑萍，王小蔓，冯亚妮，卢玉婷

（海南省琼海市中医院妇产科，海南 琼海571400）

子宫肌瘤是常见于30～50岁女性的子宫肌层良性病变，病因尚不明确，可能与雌激素的长期过度刺激有关。因其多无症状或少有症状，临床报道的发病率远低于其真实发病率［1］。对于症状较轻、肌瘤体积小、近绝经期年龄或不能耐受手术的患者，目前多予药物治疗［2］。米非司酮（MIF）为抗孕激素制剂，可显著减少肌瘤组织中孕激素受体（PR）数量，减少子宫动脉血流，可使子宫肌瘤缺氧、变性坏死，从而缩小肌瘤体积［3］。该药物美价廉、效优且不良反应较少，临床应用广泛，但剂量的选择尚无统一标准。药物剂量与用药安全性密切相关，同时MIF抑制PR的作用并不随血药浓度的升高而增加［4］。本研究中对比分析了小剂量与常规剂量MIF治疗子宫肌瘤的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合第8版《妇产科学》［5］诊断标准；瘤体直径不超过5 cm；无并发症或肌瘤变性；未绝经。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：心、肝、肾等脏器功能不全；子宫腺肌病或其他妇科疾病；就诊前3个月内使用过激素类药物；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2017年1月至2018年12月收治的子宫肌瘤患者84例，按随机数字表法分为研究组和对照组，各42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1两组患者一般资料比较（n＝42）

1.2 方法

两组患者均于月经后第3天开始给予米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H10950347，规格为每片25 mg），研究组患者每次12.5 mg，对照组患者每次25.0 mg，均每晚睡前口服，持续治疗3个月。

1.3 观察指标

采用Aloka SSD-2000型多功能三维超声诊断仪检测患者子宫动脉上行支（AUA）血液流变学指标，包括收缩期峰值速率（Vmax）、血流阻力指数（RI）、搏动指数（PI）；采集患者清晨空腹静脉血8 mL，离心，分离得血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR1、VEGFR2）水平，试剂盒均购自武汉中美生物科技有限公司；采用Beckman Access化学发光仪检测血清激素［孕激素（P）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）］水平；B超测量子宫及肌瘤三维径线a，b，c，根据公式：V′＝0.523abc计算子宫及肌瘤体积。记录治疗过程中患者出现的恶心呕吐、头晕、乏力、皮疹等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

3 讨论

随着当代女性婚育年龄的推迟，症状性子宫肌层良性病变如子宫肌瘤发生率在未婚育女性中呈上升趋势［6］。子宫肌瘤病因尚未完全明确，因其好发于生育年龄，青春期前少见，绝经后萎缩、消退，显示其发生与女性性激素密切相关［7］。

表2两组患者AUA血液流变学指标比较（±s，n＝42）

表2两组患者AUA血液流变学指标比较（±s，n＝42）

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表3两组患者血清VEGF及其受体水平比较（±s，pg／mL，n＝42）

表3两组患者血清VEGF及其受体水平比较（±s，pg／mL，n＝42）

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表4两组患者血清性激素水平比较（±s，n＝42）

表4两组患者血清性激素水平比较（±s，n＝42）

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表5两组患者子宫及瘤体体积比较（±s，cm3，n＝42）

表5两组患者子宫及瘤体体积比较（±s，cm3，n＝42）

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表6两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n＝42］

血管的形成在肿瘤的发生、发展及转归过程中起着十分重要的作用。肿瘤血管新生理论认为，实体肿瘤内的血管新生刺激因子及血管新生抑制因子间的平衡被打破，导致肿瘤内的血管新生处于失控的病理状态，促进了实体瘤的生长，子宫肌瘤的生长依赖于子宫动脉血液供应。MIF可通过减少子宫动脉对子宫肌瘤的血液供应，使其发生营养不良性坏死，有利于缩小子宫肌瘤体积［8］。本研究中，两组患者治疗后AUA血液Vmax均较治疗前减慢，RI和PI均较治疗前升高，组间比较，差异无统计学意义，显示MIF可减少子宫肌瘤血供，从而抑制肌瘤生长，且该作用与剂量无关。陈志鹏［9］的研究也发现，MIF治疗后可使子宫动脉血流减少40%，使子宫肌瘤出现缺氧变性、坏死以致肌瘤体积缩小。VEGF是一种有丝分裂素，与VEGFR1和VEGFR2结合后，可促进毛细血管的增殖、迁移及管腔形成，在肿瘤组织新生血管形成、生长和转移中发挥重要作用［10］。本研究中，两组患者治疗后血清VEGF，VEGFR1，VEGFR2水平均较治疗前降低，组间比较，差异无统计学意义，显示MIF可通过抑制子宫肌瘤患者血清VEGF及其受体的表达发挥抑制肌瘤作用，且抑制程度与MIF使用剂量无关。SANT′ANNA等［11］的研究亦获得了类似结果。

同时，子宫肌瘤中雌激素受体（ER）、PR水平明显高于正常的肌组织，是肌瘤发生的重要因素之一［12］。相关研究表明，P可促进子宫平滑肌细胞的克隆增殖活动，刺激肌瘤的生长［13］。MIF为抗孕激素制剂，其与孕酮受体的结合力是孕酮的5倍，可竞争性抑制PR，并使已形成的黄体发生溶解，从而抑制雌、孕激素作用，破坏下丘脑-垂体-卵巢轴，降低血清P，E2，LH，FSH水平，有助于抑制子宫肌瘤生长［14］。本研究中，两组患者治疗后血清P，E2，LH，FSH水平均较治疗前降低，子宫及瘤体体积均较治疗前缩小，组间比较，差异无统计学意义，研究组不良反应发生率低于对照组，显示小剂量MIF治疗子宫肌瘤的疗效与常规剂量MIF相当，且前者不良反应发生率更低。PATEL等［15］的研究亦显示，小剂量MIF与常规剂量MIF同样具备控制肿瘤、平衡激素的特点，且前者更具安全性，与本研究结果基本一致。

综上所述，MIF可通过减少子宫肌瘤血供，抑制血清VEGF及其受体的表达，抑制雌、孕激素等作用，缩小子宫及瘤体体积，小剂量（12.5 mg／d）与常规剂量（25.0 mg／d）作用相当，但前者不良反应发生率更低。