余中林，周业江

（西南医科大学附属医院 胃肠外科，四川 泸州 646000）

局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer,LARC），是指原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围结构（pT3～4b）或系膜内、真骨盆范围内出现淋巴结转移而无远处转移的距肛门＜12 cm 的直肠癌[1]。目前经腹直肠癌切除术（Dixon 术式）是直肠癌主要的保肛术式，但术后易出现吻合口漏等并发症[2-7]。目前临床对于LARC 术后吻合口漏难以做到早期发现。侵袭深度和淋巴结转移是最重要的直肠癌相关预后因素，而炎症、营养不良及免疫状态则是患者相关因素[8]。淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyteand monocyte ratio,LMR）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio, NLR）是简单的炎症标志物，与消化道恶性肿瘤预后相关[9-10]。本研究探讨NLR 和LMR与直肠癌Dixon 术后吻合口漏的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年12月西南医科大学附属医院胃肠外科368 例接受根治手术的LARC 患者作为研究对象。其中，男性241 例，女性127 例；年龄26 ～83 岁，平均53 岁；农民占51%，退休人员占9%，自由职业者占12%，其他职业占28%。纳入标准： ①术前影像学或术后病理检查原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围组织（pT3-4b）或系膜内或真骨盆范围内出现淋巴结转移而无远处转移的距肛门＜12 cm 的直肠癌；②术前无放化疗史；③术中能根治性切除肿瘤并行Dixon 术式；④患者或亲属签署同意书。排除标准： ①拒绝参与本研究；②手术方式为原发灶不能切除的姑息性手术或行腹壁造瘘；③围手术期存在泌尿、呼吸及神经系统等其他部位感染等导致外周血常规受影响；④术后病理检查提示良性或其他类型恶性肿瘤；⑤术前行新辅助放化疗；⑥围手术期合并糖尿病、低蛋白血症及营养不良等。所有患者在本院行直肠癌根治术（Dixon 术式），手术医师为同一位正高级医师。本研究通过医院伦理委员批准。

1.2 方法

1.2.1 观察指标本研究将术前NLR、术前LMR、术后NLR、术后LMR、术后NLR/术前NLR 及术后LMR/术前LMR 作为观察指标。患者入院后首次空腹外周血常规检查结果为术前NLR 和术前LMR；术后NLR 和术后LMR 为术后第4 天清晨9:00 空腹外周血检测结果。同时观察患者年龄、性别、体重指数（BMI）、临床分期、淋巴分期、分化程度、血管受侵、术中出血量、肛门排气排便时间及首次进食时间。

1.2.2 吻合口漏判断标准①患者出现腹痛、发热症状；②腹腔引流管引流出气体、食物残渣等异常排出物及口服美蓝时其从引流管流出；③外周血白细胞增多，上消化道造影提示造影剂从吻合部位渗漏，CT提示腹腔渗漏，影像学检查显示吻合口周围有液体聚集、脓肿及游离的气体。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验或Fisher 确切概率法，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线；多因素分析采用Logistic回归模型，求得优势比（OR）95% CI，对连续性进行修正，根据Youden 指数计算NLR、LMR 的最佳截点，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR、LMR 平均值及范围

术后发生吻合口漏26 例（7.07%），发生时间为术后4～21 d。术前NLR的平均值为4.47（1.43～15.22）。术前LMR 的平均值为2.39（1.73 ～5.16）。术后NLR的平均值为8.15（2.14 ～28.75）。术后LMR 的平均值为2.06（1.71 ～4.83）。术后NLR/术前NLR 的平均值为2.75（1.14 ～9.40）。术后LMR/术前LMR 的平均值为0.97（0.64 ～1.52）。

2.2 NLR、LMR 的最佳截点

368 例患者外周血中术前NLR、术前LMR、术后NLR、术后LMR、术后NLR/ 术前NLR、术后LMR/术前LMR 最佳截点的选择采用ROC 曲线。其中当术前NLR=6.34 时,Youden 指数最大为0.424,其判断吻合口漏的敏感性为53.8%,特异性为88.6%；当术前LMR=3.72 时,Youden 指数最大为0.311,其判断吻合口漏的敏感性为53.8%,特异性为77.3%；当术后NLR=9.40 时，Youden 指数最大为0.542,其判断吻合口漏的敏感性为76.9%,特异性为77.3%；当术后LMR=3.24 时，Youden 指数最大为0.212，其判断吻合口漏的敏感性为46.2%，特异性为75.0%；当术后NLR/术前NLR=1.68 时，Youden 指数最大为0.292，其判断吻合口漏的敏感性76.9%，特异性为47.7%；当术后LMR/术前LMR=0.87 时,Youden 指数最大为0.091，其判断吻合口漏的敏感性为100.0%，特异性为90.9%。见表1和图1。

表1 NLR、LMR 的最佳截点值、敏感性、特异性、曲线下面积

图1 NLR、LMR 判断吻合口漏的ROC 曲线

2.3 LARC 根治术后吻合口漏发生的危险因素

单因素分析显示，患者年龄、BMI、术中出血量、术前NLR、术后NLR、术后LMR、术后NLR/术前NLR 及术后LMR/术前LMR 与吻合口漏相关（P＜0.05），而性别、肛门排气排便时间、首次进食时间、血管受侵、临床分期、淋巴结分期、分化程度及术前LMR 与术后吻合口漏无关（P＞0.05）。见表2。

2.4 吻合口漏的多因素Logistic 回归分析

将LARC 根治术后发生吻合口漏的危险因素纳入Logistic 回归方程进行多因素分析，结果表明术前NLR、术后NLR、术后NLR/术前NLR、BMI 及年龄是LARC 根治术后发生吻合口漏的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表2 吻合口漏危险因素的单因素分析

表3 吻合口漏的多因素Logistic 回归分析参数

3 讨论

直肠癌发病率已高于结肠癌，且位置愈加偏低，发病年龄偏于年轻化。患者就诊时，多已发展为局部进展期，此时术后吻合口漏、腹腔脓肿等并发症的发生率升高，导致患者预后不良[11]。有报道采用微透析等方法诊断早期吻合口漏[12-13]，但此方法不易实施，因此有必要探索能够早期预测直肠癌Dixon 术后发生吻合口漏的方法，减少相关并发症的出现，改善患者预后。

炎症与恶性肿瘤密切相关，中性粒细胞通过重塑细胞外基质，释放活性氧和抑制淋巴细胞活性来促进肿瘤生长和转移[14]。淋巴细胞减少导致恶性肿瘤预后不良，使癌细胞逃脱肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫[9]。单核细胞分泌的促炎因子，如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1，促进肿瘤进展和转移；同时抑制适应性免疫和促进血管生成[15-16]。由上述炎症指标衍生出的NLR、LMR 被证实与多种恶性肿瘤的预后密切相关，但将其应用到术后并发症预测方面的研究较少。故本研究的目的在于探讨炎症指标NLR、LMR 预测直肠癌术后吻合口漏的临床意义，以期能够早期预测吻合口漏的发生，及时采取处理措施，改善预后。

本研究得出，NLR 是LARC 根治术后吻合口漏的独立危险因素。当术前NLR≥6.34、术后NLR≥9.40及术后NLR/术前NLR ≥1.68 时，提示直肠癌Dixon 术后吻合口漏的发生存在高风险。单因素分析结果提示，术前LMR 与患者术后吻合口漏有关，而术后LMR、术后LMR/术前LMR 则与术后吻合口漏有关。当术后LMR＜3.24 时，提示发生吻合口漏的可能性更大，但多因素分析表明围手术期LMR 不是吻合口漏的独立危险因素。XIA 等[17]和SHIBUTANI 等[18]研究认为，LMR 与恶性肿瘤预后密切相关。分析其原因可能是样本含量不够及样本数据差异性导致，故其统计学意义需进一步研究明确。

单因素分析表明，术中出血量与术后吻合口漏的发生有关，术中出血量多，术后吻合口漏的可能性更大，而性别、肿瘤分化程度、临床分期、淋巴结分期、肛门排气排便时间、首次进食时间及血管受侵等均不是吻合口漏发生的危险因素。多因素分析显示，术中出血量不是影响吻合口漏发生的独立危险因素。患者高龄、肥胖也是术后发生吻合口漏的危险因素，而LINO-SILVA 等[19]研究认为，体重与直肠癌预后相关。但上述阳性指标如高龄、肥胖等对于直肠癌术后并发症的发生及预后的影响的相关性尚缺乏特异性。陈鹏举等[20]和OZBEN 等[21]研究认为，上述阴性指标，如临床分期、肿瘤分化程度等与恶性肿瘤术后预后密切相关。故需大样本、前瞻性研究进一步探讨上述指标对于直肠癌术后吻合口漏的临床意义。

综上所述，术前NLR、术后NLR 及术后NLR/术前NLR 与LARC 根治术后吻合口漏的发生有关，而暂不能认为LMR 对术后吻合口漏的发生存在预测价值。虽然6.34 和3.24 为术前NLR、术后LMR 的最佳截断值。但由于国内外对于NLR、LMR 与直肠癌术后吻合口漏的相关性研究较少，故其最佳截断值仍不明确，且本研究为单中心、小样本回顾性研究，具有一定局限性，尚未对NLR、LMR 与不同部位直肠癌及不同手术方式术后吻合口漏的关系进行研究。需进一步多中心、大样本的前瞻性随机对照研究进一步证实NLR、LMR 与直肠癌根治术后吻合口漏的关系及确定最佳截断值。