张超源,余燕灵,彭紫荆,郑文江,刘碧娥,唐纯志,徐联洋,张 宏△

(1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405)

干眼是眼科的常见病，主要表现为眼部干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感以及视力波动，是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病[1]。国际上干眼的发病率为5.5%～33.7%，我国的发生率为21%～30%[2]。干眼的主要病理生理机制为泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎性反应和损伤以及神经异常[3]。

现代医学对干眼尚无根治办法，多为对症治疗，人工泪液替代治疗是目前使用最为广泛的方法之一[4]。药物治疗存在药效维持时间短、给药频繁、疗程长、远期疗效欠佳等问题[5-6]，尤其是单独使用人工泪液并不能中止干眼的发病进程[6]。中医学治疗眼科疾病积累了丰富的经验，而针灸疗法具有较好的临床价值[7-10]。干眼在中医学归属“神水将枯症”“白涩症”等范畴，是针灸治疗眼病的常用适宜病症[11]。有研究表明，针灸治疗干眼具有一定的远期疗效,复发率小，疗效具有稳定性[12]。近年来，针刺联合人工泪液治疗干眼的临床研究逐年增加，但多中心、大样本临床随机对照试验较少，存在研究较分散、单篇报道、样本量偏小等问题。目前国内外对于针灸治疗干眼的系统评价较少，纳入文献多以单纯针刺为主，原始文献发表年份较久远，质量较低，部分系统评价[13-15]存在纳入标准不严格、研究设计不规范等问题，有研究认为尚不能得出针灸治疗干眼疗效确切的结论[16]。因此，本研究系统评价针刺联合人工泪液治疗干眼的临床疗效并探讨选穴规律，以期为临床治疗干眼提供循证参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照、半随机对照临床试验。语言限于中文或英文。

1.1.2 研究对象 确诊为干眼的患者。目前尚无国际公认的诊断标准，故凡符合《干眼临床诊疗专家共识》[1]或《中医病证诊断疗效标准》[17]或《眼科全书》[18]或《眼科学》[19]四者中任一均可纳入。不限单眼、双眼、年龄、性别、诱因及病例来源。

1.1.3 干预措施 针刺联合人工泪液组(试验组)采用传统毫针联合人工泪液治疗，选穴部位、针刺方法、治疗频率及疗程均不限；人工泪液组(对照组)采用同试验组的人工泪液，种类、品牌、用法及用量均不限。

1.1.4 结局指标 ①临床有效率:符合《中医病证诊断疗效标准》[17]或《中华眼科学》[20]，同时也包括虽未明确提出上述疗效判定标准，但实际判断条目与上述两者相吻合的情况；②眼表功能指标：泪液分泌试验(SchirmerⅠtest，SⅠT)、泪膜破裂时间(Tear break-up time,BUT);③安全性指标为不良反应发生情况。

1.2 排除标准

①诊断为干燥综合征的患者；②试验组的针具为特种针具材料(如揿针、鬃针等)，或结合了电针、耳穴、灸疗、推拿、中药等其他干预措施的研究；③以对侧眼为对照组的研究；④以针刺结合其他疗法为主要研究方向的研究；⑤结局指标不符合要求的研究；⑥重复发表或数据重复的研究保留数据最完整的1篇；⑦会议文献或无法获取全文的研究。

1.3 检索策略

计算机检索中英文数据库CNKI、VIP、WanFang、Sinomed(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library，检索时间均为建库至2019年2月20日。采用主题词、自由词相结合的检索方式进行检索，中文检索词包括“干眼”“干眼病”“干眼症”“角结膜干燥症”“神水将枯”“白涩症”“针刺”“针灸”“毫针”等，英文检索词包括“dry eye”“dry eye syndrome”“xerophthalmia”“keratoconjunctivitis sicca”“acupuncture”“acupuncture therapy”“acupunct” “needling”等。

1.4 文献筛选与资料提取

1.4.1 文献筛选 由2名研究者按照PRISMA流程图，根据纳入标准和排除标准，独立、谨慎筛选文献和提取资料，若遇分歧则讨论解决或由第三方裁定。采用NoteExpress文献管理软件导入检索所得题录或全文，通过阅读标题和摘要，筛除明显不符合要求的文献，然后详细全文阅读剩余文献做进一步筛选，以确定最终符合要求的文献。

1.4.2 资料提取 制定统一的资料提取表，以Excel文件保存，提取纳入文献的主要信息包括：①研究文献的基本信息(第一作者、发表年份等)；②研究特征(样本量、诊断标准、疗效标准、人口学基线等);③试验组和对照组的干预措施；④方法学特征；⑤结局指标；⑥试验组的选穴特征(腧穴使用的频次、归经及部位)。

1.5 文献评价

采用Cochrane评价手册(5.1.0版本)中的风险偏倚评估工具对纳入文献的研究方法学进行质量评价和偏倚风险评估：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对受试者、研者员实施盲法；④对研究结果评价者实施盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。评估后对文献做出“低偏倚风险”“高偏倚风险”和“不确定是否存在偏倚”3个等级的评价。

1.6 统计分析

统计软件采用Stata/SE 14.0进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(Relative risk,RR)表示；连续型变量采用加权均数差(Weighted mean difference,WMD)表示。两种结局指标的合并效应量均以效应值及其95%可信区间(Confidence interval,CI)表示。采用χ2进行异质性检验，若P≥0.05，I2≤50%则用固定效应模型；若P<0.05，I2>50%则用随机效应模型。对异质性明显的指标，进行敏感性分析、Meta回归、亚组分析探讨异质性来源。采用漏斗图和Harbord加权线性回归法检测发表偏倚，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照PRISMA流程图共检索出相关文献1 283篇(中文文献1 189篇，英文文献94篇)，经筛选最终纳入文献13篇，其中中文文献12篇，英文文献1篇，文献筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2 文献基本特征和质量评价

共纳入文献13篇，合计842例患者，发表时间为2013—2019年。选用诊断标准情况：4篇[21-24]采用《干眼临床诊疗专家共识》，4篇[25-28]采用《中医病证诊断疗效标准》(其中曾自明[27]结合自拟西医诊断标准，南浩萍[28]参照了美国国立眼科研究所的研究报告)，1篇[29]采用李凤鸣主编的1996年版《眼科全书》和彭清华主编的2012年版《中医眼科学》，1篇[30]采用葛坚主编的2006 年版《眼科学》七年制规划教材，3篇[31-33]未说明具体来源，但是实际判断条目与上述诊断标准相吻合。纳入文献的基线水平均具有可比性，病例均无脱落。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本信息

纳入研究干预措施疗程结局指标TC楚艳玲[25]C+单纯针刺人工泪眼20天①②③赵静[26]C+单纯针刺人工泪眼60天①②③冯进元[21]C+单纯针刺人工泪眼4周①LIU Qingyu[31]C+单纯针刺人工泪眼2月②③胡靖[22]C+单纯针刺人工泪眼4周①②③段小莉[23]C+单纯针刺人工泪眼4周②③徐辉[24]C+单纯针刺人工泪眼2周①②③拜丽慧[32]C+单纯针刺人工泪眼3周①②③于娜[29]C+单纯针刺人工泪眼1月①曾自明[27]C+单纯针刺人工泪眼10天①②③刘志宏[33]C+单纯针刺人工泪眼4周①②③南浩萍[28]C+单纯针刺人工泪眼20天①②③廖良[30]C+单纯针刺人工泪眼2周②③

纳入文献均提及随机分配，其中3篇[23,25-26]采用随机数字表法；1篇[27]使用计算机SAS程序模块；2篇[28,30]按就诊顺序，分别查随机表和采用计算机分配随机数字；余7篇仅提及随机而未报告具体的随机化方案；1篇[33]提及双盲法。综合分析，13篇文献的方法学质量普遍偏低，见图2。

图2 偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析与异质性探讨

2.3.1 总有效率 共10项研究报道了总有效率的比较，具体结果见图3。异质性检验，I2=73.1%，P=0，采用随机效应模型并以不同样本(患者人数和眼数)进行亚组分析。结果显示，两组总有效率差异有统计学意义[RR=1.33，95%CI(1.17，1.52)，P=0]；以患者人数分组，异质性明显下降且发生逆转(I2=42.0%，P=0.125)，两组总有效率差异具有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.07，1.30)，P=0.001]；以患者眼数分组，异质性明显下降且发生逆转(I2=22.4%，P=0.276)，两组总有效率差异具有统计学意义[RR=1.55，95%CI(1.32，1.82)，P=0]。

图3 两组总有效率的Meta分析

2.3.2 泪液分泌试验(SchirmerⅠtest，SⅠT) 有11项研究报道了SⅠT结果，异质性I2=95.1%、P=0，采用随机效应模型并以不同样本(患者人数和眼数)进行亚组分析，如图4。结果显示，两组差异有统计学意义[WMD=2.34，95%CI(1.46，3.21)，P=0]；以患者人数分组，异质性I2=92.4%、P=0，两组差异具有统计学意义[WMD=2.26，95%CI(1.02，3.50)，P=0]；以患者眼数分组，异质性I2=75.4%、P=0.001，两组差异具有统计学意义[WMD=2.63，95%CI(1.99，3.27)，P=0]。敏感性分析剔除楚艳玲[25]的研究后，结果显示I2=67.7%、P=0.001，WMD=2.67、95%CI(2.21，3.14)、P=0，Z=11.26、P=0，前后结果发生变化，但仍未发生逆转。

图4 两组泪液分泌试验的Meta分析

2.3.3 泪膜破裂时间(tear break-up time,BUT) 有11个研究报道了BUT结果，异质性I2=95.4%、P=0，采用随机效应模型并以不同样本(患者人数和眼数)进行亚组分析，如图5。结果显示，两组差异有统计学意义[WMD=1.42，95%CI(0.84，2.00)，P=0]；以患者人数分组，异质性I2=78.8%、P=0.001，两组差异具有统计学意义[WMD=1.34，95%CI(0.65，2.03)，P=0]；以患者眼数分组，异质性I2=97.0%、P=0，两组差异具有统计学意义[WMD=1.43，95%CI(0.48，2.38)，P=0.003]。

图5 两组泪膜破裂时间的Meta分析

2.4 不良反应

纳入的13项研究中，有3项[23,28-29]报道了未见明显不良反应，其中有研究[29]报道了试验组和对照组治疗前后分别行肝功、肾功、血常规、心电图、尿常规检查，检查结果未见任何异常及不良反应。

2.5 发表偏倚

绘制漏斗图判断发表偏倚情况，见图6。散点分布在右侧且较离散，提示可能存在发表偏倚，故用Harbord加权线性回归法定量检测发表偏倚，结果P=0.944，提示无明显发表偏倚，见图7。

图6 临床总有效率的漏斗图

图7 Harbord 法定量检测发表偏倚

3 讨论

2017年由国际泪膜与眼表协会发布的干眼国际专家共识中，首次提及针灸治疗干眼的潜在价值[3]，加快推动了针灸治疗干眼的相关研究。干眼属中医学“神水将枯症”“白涩症”范畴，早在隋代巢元方《诸病源候论》载：“目，肝之外候也，腑脏之精华，宗脉之所聚，上液之道。若悲哀内动腑脏，则液道开而泣下，其液竭者，则目涩。又风邪内乘其腑脏，外传于液道，亦令泣下而数欠，泣竭则目涩。若腑脏劳热，热气乘于肝，而冲发于目，则目热而涩也，甚则赤痛”， 明代傅仁宇《审视瑶函》载：“不肿不赤，爽快不得，沙涩昏朦，名曰白涩，气分伏隐，脾肺湿热”，可见外感或者内伤导致津液耗竭是干眼的病机所在。

针灸治疗眼病历史悠久，具有丰富的实践经验[34]，唐代孙思邈《千金翼方·卷二十六》言：“攒竹，主目视不明，目中热痛及瞤，针入一分，留二呼，泻三吸，徐徐出之，忌灸，宜出血涂盐”，《席弘赋》言:“睛明治眼未效时，合谷光明安可缺”，表明针灸治疗眼病具有重视手法与腧穴配伍的特点。

3.1 有效性分析

本研究的Meta分析结果显示，针刺联合人工泪液治疗干眼在总有效率、增加泪液分泌量和延长泪膜破裂时间方面均优于单纯人工泪液治疗，但存在显著异质性。在总有效率方面，RR=1.33，95%CI(1.17，1.52)；以患者人数分组，RR=1.18，95%CI(1.07，1.30)；以患者眼数分组，RR=1.55，95%CI(1.32，1.82)。说明针刺联合人工泪液治疗干眼总有效率优于单独使用人工泪液。在计算有效率时，采用患者人数为样本与采用患者眼数为样本的不同方式可能是异质性来源，进一步进行Meta回归分析探讨异质性来源，P=0.039，tau2=0.027，如图8，说明样本(患者人数和眼数)的不同是研究间异质性来源之一，敏感性分析见图9。

图8 样本计算方式对总有效率的单因素Meta回归

图9 总有效率的敏感性分析

在眼表功能指标方面，本文使用了12项记录SⅠT、BUT研究中的11项研究的结果，排除了于娜[29]，因为该研究以病情的轻中重进行评价。研究表明，两组SⅠT、BUT的差异均有统计学意义，说明针刺联合人工泪液对增加干眼患者的泪液分泌量和延长泪膜破裂时间方面均优于单独使用人工泪液，但存在显著异质性，经敏感性分析和Meta回归分析均未发现异质性来源。

远期疗效方面，有3项研究报告了随访：①有研究[32]随访3周，随访结果表明试验组SⅠT、BUT改善幅度以及有效率明显高于对照组(P<0.05)，但未报告具体数值情况；②有研究[22]随访1个月，试验组有1位女性患者再次出现眼干涩症状及视力波动，但较治疗前减轻；试验组的治疗效果较对照组有一定的维持性，并报告了具体数值；③有研究[29]分别于结束后第1、2、3月随访，结果表明试验组的复发率均较对照组低。综上所述，针刺联合人工泪液治疗干眼具有一定的远期疗效，能弥补人工泪液疗效短暂的缺点，与现有文献报道相符，然而纳入研究的最长随访时间为3个月，故对3个月以上的远期疗效无法做出进一步评价。

腧穴使用规律方面，纳入的研究均提及具体的选穴，腧穴频数统计7次以上的穴位：攒竹、太阳、睛明、四白、丝竹空和三阴交。归经频数统计前3位：足太阳膀胱经、足阳明胃经和经外奇穴。选穴以眼周为主，四肢次之，躯干部较少。腧穴频数分布见图10，归经频数分布见图11。

注：以下腧穴只出现1次：人中、外关、曲池、尺泽、照海、四神聪、太白、中脘、天枢、肾俞、承满、滑肉门、外陵、水道、归来、大横、气穴、大赫、膏肓、中极、急脉、章门；眼针选穴：双侧肝、胆区穴、双侧肾区穴、双侧脾、胃区穴、双侧上焦区穴。图10 腧穴频数分布图

图11 归经频数分布图

3.2 研究的意义与局限性

本研究系统评价针刺联合人工泪液对比单用人工泪液治疗干眼的临床疗效，前者在总有效率、增加泪液分泌量和延长泪膜破裂时间方面均优于后者，选穴以眼周为主，并重视针刺手法的运用，表明针刺联合人工泪液治疗干眼有着较好的临床疗效和前景。

本研究具有以下局限性：①近年针灸治疗干眼的研究备受关注，但是仍然缺乏多中心、大样本临床随机对照研究。经过综合评价，本次纳入的13项原始研究方法学质量偏低，部分文献未提及具体随机序列的产生和分配隐藏等，可能造成偏倚。②随访时间较短。远期疗效是针灸疗法的潜在优势，然而纳入研究中仅3项提及随访且时间小于3个月，远期疗效难以判断。③部分研究未说明干眼的病因或者中医辨证分型，干眼的病因复杂，不同病因的预后不一，可能是研究结果显著异质性的来源。④原始研究中样本的选择存在3种情况：只报告患者人数，具体眼数不详；报告患者人数和眼数，两者数量可不同，双眼均符合入选标准者以右(左)眼入组；报告患者人数和眼数，眼数是患者人数的2倍，双眼均入组。然而双眼在试验中可能不是独立的变量，而是一个整体的两个部分，所以不同的样本计算方式可能会影响试验结果，也增加了研究间异质性来源。⑤研究的诊断、疗效标准不统一。目前干眼尚无国际公认的诊断标准。2013年由中华医学会眼科学分会角膜病学组发布了《干眼临床诊疗专家共识》，对我国规范开展干眼的研究起到指导作用，但目前仍未引起足够重视。

3.3 对未来研究的展望

目前国内外关于针灸治疗干眼的文献量呈逐渐上升的趋势，然而在临床试验的设计上可能存在一些不足。笔者对此提出3点展望：①本研究表明，在有效率方面，样本(患者人数和眼数)的不同是异质性来源之一。在样本的选择上，笔者认为以单眼为研究对象较合理，即患者可单眼或者双眼患病，但双眼均符合入选标准者以右(左)眼入组。②在纳入的研究中，针刺的治疗频率和疗程分别集中在每周4～7次和3～4周，治疗次数偏多，疗程偏长，临床实际中患者可能无法坚持治疗，从而影响疗法的推广应用。近年来针灸疗法不断创新，由传统毫针发展而来的特种针法正被广泛地运用于临床。有研究表明，揿针[35-36]采用留置在皮内的方式而达到长久刺激的效果，减少了患者的就诊次数，但目前相应的临床研究较少。③针刺联合人工泪液治疗干眼具有一定的远期疗效，但仍然缺乏3个月以上的随访研究，远期疗效无法做出进一步评价。

综上所述，基于当前临床证据，针刺联合人工泪液治疗干眼具有一定的优势，但其临床疗效及安全性尚需设计更严谨、长期随访的多中心、大样本临床随机试验来验证。