汪晓曼，朱怡恬，赵仕成，孙燕群，曾 玉

0 引 言

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是女性妊娠期特有的一种并发症，主要发生在妊娠中晚期，常表现为皮肤瘙痒、胆汁淤积和黄疸等临床症状[1-2]。主要危及胎儿健康，导致早产、胎儿窘迫，增加羊水污染率、死胎等妊娠不良结局，ICP的发病率较高，增加了围产儿的发病率和死亡率[3-5]。而目前ICP的发病机制尚未明确，可能有多种发病因素，ICP在临床的产前常规监测中无法预测，缺乏特异性。因此早诊断、早治疗对降低不良妊娠结局的发生率非常重要[6-7]。本研究通过分析ICP孕妇血清中总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)的水平，及其对妊娠结局的影响，以助于早期诊断早期治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2018年9月-2019年5月在我院就诊的出院诊断为ICP孕妇164例(ICP组)的临床资料，年龄22～41岁，平均年龄(29.3±3.21)岁；孕周32～41周，平均孕周(38.19±2.14)周。按照其建卡时检测血清中TBA水平，将164例孕妇分为轻度组84例、重度组80例，ICP分级[8]：轻度ICP10≤TBA<40 μmol/L，重度ICP:TBA≥40 μmol/L。从同期就诊的出院诊断为正常妊娠孕妇中随机抽取145名孕妇作为对照组，年龄21～40岁，平均(29.0±2.81)岁；孕周31～42周，平均孕周(38.7±1.20)周。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：妊娠期在我院进行正常产检；资料完整；ICP孕妇符合2015年《妊娠期肝内胆汁淤积综合征诊疗指南2015》提出的诊断标准[9]，产后瘙痒等症状自行消失。排除标准：合并其他肝胆疾病患者；伴妊娠期高血压，妊娠期糖尿病等妊娠合并症患者；既往有慢性肝脏疾病等。

1.3 方法生化指标检测：所有孕妇在孕24～28周建卡时于早晨八点抽取空腹静脉血5 mL，以离心半径15.92 cm转速3500 r/min离心10 min，分离血清，采用奥林巴斯全自动生化分析仪(OLMPS-5400型)及配套试剂检测血脂及肝功能水平。统计各组血清中总胆汁酸(TBA)、血脂及肝功能的水平，分析比较各组间检测指标及孕妇的妊娠结局。

2 结 果

2.1 血清血脂、肝功能指标水平比较ICP轻度组和重度组孕妇血清中TBA、TC、TG、LDL、ALT、AST、TBIL、DBIL的水平明显高于对照组(P<0.05),ICP轻度组和重度组孕妇血清中HDL水平明显低于对照组(P<0.05)；ICP重度组孕妇血清中TBA、TC、TG、ALT、AST、TBIL、DBIL水平明显高于ICP轻度组(P<0.05)；ICP重度组孕妇血清中HDL、LDL水平与轻度组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 入组孕妇血清血脂、肝功能指标水平比较

2.2 入组孕妇妊娠结局及围生儿结局比较ICP组孕妇妊娠结局中剖宫产率和产后出血发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。ICP组围生儿胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限、早产的发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。2组围生儿死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 孕期TBIL、DBIL对ICP诊断的最佳临界值及其诊断效率的分析根据ROC曲线得知，TBIL临界值在6.05 μmol/L时，约登指数最大为0.657，ROC曲线下面积为0.890(95%置信区间为0.852～0.929)，此时的诊断敏感性为93.3%，特异性为72.4%。DBIL的临界值在2.88 μmol/L时，约登指数最大为0.73，ROC曲线下面积为0.935(95%置信区间为0.907～0.963)，此时的诊断敏感性为90.9%，特异性为82.1%。见图1。

3 讨 论

ICP是妊娠中晚期常见的特发性肝脏疾病，危及孕妇和胎儿的健康，导致早产、新生儿宫内窘迫、胎儿生长受限、死胎等不良妊娠结局，但其发病机制及因素尚不明确[10-11]。因此如何尽早诊断、尽早治疗ICP对孕妇和胎儿都至关重要。

ICP患者表现为TBA水平升高，其与肝功能损伤有紧密的关系，孕妇肝功能损害越严重，围生儿预后的不良发生率就越高[12-15]。文献指出，血清总胆汁酸是检测孕妇胎儿宫内情况的重要指标之一，可以观察到胎儿的宫内情况发生的变化，是早期诊断的重要指标之一，对孕妇肝内胆汁淤积症的诊断、后期的治疗具有重要的参考价值[16-17]。本研究显示，ICP组孕妇血清中TBA水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。重度组与轻度组比较，TBA水平明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。说明随着ICP程度的加重，对孕妇和胎儿的不良影响加重。

ICP孕妇患者肝毛细胆管内胆汁淤积可损伤肝细胞，而肝脏在维持脂类代谢动态平衡中具有重要作用，随着肝脏的损伤其可以加重体内脂类代谢的异常[18]。本研究显示，ICP组孕妇TC、TG、LDL水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；ICP组孕妇HDL水平明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；表明ICP孕妇体内血脂水平的增高异于生理性妊娠期血脂升高，ICP患者血脂调节功能异常，与文献[18]结果一致。

ICP患者TBA水平升高会损伤细胞膜及线粒体膜，使生物膜受损程度加重，AST、ALT水平升高会进一步导致TBA水平升高[12]。体内的衰老红细胞裂解出的血红蛋白可产生TBIL,其通过肝细胞的作用生成DBIL[19]。本研究显示，ICP组ALT、AST、TBIL、DBIL水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

比较ICP组与对照组妊娠结局及围生儿结局时发现，ICP组剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限及早产的发生率高于对照组，表明ICP患者不良妊娠结局及围生儿结局的发生率高。

有研究表明，胆红素本身具有较强的细胞毒性，可协同增加TBA的毒性作用，国际上通常将TBA和胆红素水平作为最常用的ICP诊断和治疗后的病情监测指标。本研究显示，TBIL的最佳临界值为6.05 μmol/L时，ROC曲线下面积最大为0.890，此时的敏感性为93.3%，特异性为72.4%。DBIL的最佳临界值为2.88 μmol/L时，ROC曲线下面积最大为0.935，此时的敏感性为90.9%，特异性为82.1%。

本次研究通过回顾性分析比较胆汁淤积症孕妇的总胆汁酸、血脂及肝功能的指标，发现轻重度胆汁淤积症孕妇的各指标的临床分布特点，确定总胆红素及直接胆红素对胆汁淤积症诊断的临界值，有助于临床早发现、早诊断，达到早治疗的目的。通过分析孕妇妊娠结局，提示临床早诊断早治疗的重要性。但因未能持续追踪分析产妇产后总胆汁酸、血脂及肝功能指标，缺乏对胆汁淤积症产后指标的分析，不够完善。

目前临床对于ICP治疗没有确切的药物[20]，因此依据实验室临床数据的动态监测尽早发现、尽早诊断、采用适时适当治疗ICP尤为重要。本研究发现，肝功能损害对ICP患者发生不良妊娠结局及不良围生儿结局有密切的相关性，ICP患者TBA及肝功能、血脂指标变化明显，因此检测TBA及肝功能、血脂指标对诊断ICP、提高孕妇生活质量、有效减少不良妊娠结局的发生有重要的临床意义。