王汝楠，林敏敏，齐宏妍

（浙江大学医学院病理学与病理生理学系，浙江杭州310058）

染色体普通脆性位点（common fragile sites，CFS）是基因组的不稳定区域，对基因毒性和复制应激高度敏感，因此是肿瘤中最常被删除的位点之一［1］。20 多年前 Ohta 等［2］发现第一个跨越染色体脆性位点FRA3B 的基因，位于染色体3p14.2，其中还包含家族性肾透明细胞癌的易位断裂位点t（3；8）；该基因编码的氨基酸序列含有His-X-His-X-His-XX序列（其中X 是疏水残基），是组氨酸三联体（histi‑dine triad，HIT）酶家族成员之一。由于其基因座的脆弱性与HIT 酶家族成员序列高度同源，因此也被命名为脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad，FHIT）基因。研究表明，FHIT作为抑癌基因在超过50%的人类肿瘤中缺失或以其他方式沉默［3］。FHIT可作为基因组守护者，维持基因组的稳定性［4］。近年来FHIT 被鉴定为新的清道夫脱帽酶（scavenger decapping enzyme），即 mRNA 脱帽酶，可能参与基因的转录后调控［5］。但是关于FHIT的抑癌途径及作用机制仍有待全面揭示。本文将对FHIT 在肿瘤中的功能及其机制研究进行总结。

1 FHIT的结构与功能

FHIT基因跨越大约2 Mb，由10个内含子分隔的外显子组成，其中外显子 5～9 是蛋白质编码区［6-7］。而FHIT mRNA 的长度仅为1.1 kb，编码由147 个氨基酸构成的同型二聚体，是一个约16.8 kD的细胞质蛋白［6］。

作为HIT 酶家族的成员，FHIT 结构中的His-XHis-X-His-XX 序列形成蛋白质活性位点的核心，并在核苷酸衍生物的水解中发挥重要作用。FHIT 蛋白的核心区域与粟酒裂殖酵母中的二腺苷四磷酸（diadenosine tetraphosphate，Ap4A）水解酶约有60%的相似性，Ap4A 水解酶可催化以Ap4A 为优选底物的多磷酸二腺苷的水解，且Ap4A 水解酶与HIT 蛋白序列具有相关性，而HIT 蛋白序列的特征是四个保守的组氨酸，其中三个组成HIT 序列。……