乔 顺，王 彦

糖尿病是世界范围内的公共卫生问题之一，2013年慢性病及危险因素研究结果显示，我国成人糖尿病患病率为10.9%，而接受治疗的糖尿病病人中仅49.2%血糖达标[1]。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是评价血糖控制的重要指标之一，但其不能评估血糖波动性[2]。不同的糖尿病病人，即使HbA1c相似，可能由于血糖波动程度不同，糖尿病相关并发症发生风险亦可能不同。实现血糖精细化管理，不仅需要HbA1c达标，加强血糖波动的管理也是重要手段[3]。血糖波动指全天血糖水平波动，包括低血糖和餐后血糖升高[4]。糖尿病病人血糖波动受胰岛β细胞功能、饮食、药物等因素影响[5-6]。血糖波动引起氧化应激激活、内皮功能障碍和慢性炎症状态，造成血管损伤，是导致继发性糖尿病并发症的主要机制[7]。有研究表明，血糖波动与糖尿病相关生活质量[8]呈负相关。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)病人自身β细胞功能减退甚至衰竭[9]，体内胰岛素绝对缺乏，血糖调节能力差，更易出现血糖波动[5]。单用胰岛素治疗常不能控制血糖，同时胰岛素强化治疗易导致低血糖、体重增加等不良反应[10]，这些是糖尿病心血管疾病的重要危险因素[11]。血糖波动是T1DM病人发生低血糖的独立危险因素[12]。因此，在不增加低血糖及其他相关并发症风险情况下改善血糖是治疗T1DM的重要目标。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖随尿排泄，从而降低血糖[13]；SGLT2i可降低血压、减轻体重、改善血脂[14]，低血糖风险较低[15]。达格列净是SGLT2i的代表药物[16]，已批准用于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和体质指数>27 kg/m2的T1DM病人治疗[17]。有研究表明，达格列净治疗T1DM和T2DM具有相似的药代动力学和药效学[18]。达格列净可用于T1DM的胰岛素辅助治疗，有效防止T1DM病人与体重增加及血糖波动[19-20]。目前关于达格列净对T1DM病人血糖波动影响的Meta分析较少。本研究系统评价达格列净对T1DM病人血糖波动的影响，以期为T1DM病人使用达格列净治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“达格列净”“1型糖尿病”为中文检索词，以“Dapagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 1”为英文检索词，检索中国知网、万方、维普、PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库，检索时间从建库至2019年11月。根据各数据库特点确定检索方式，检索式的构建经多次预检索确定。

1.2 筛选标准

1.2.1 研究类型 达格列净与安慰剂治疗T1DM血糖波动的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用分配隐藏及盲法。

1.2.2 纳入标准 国内外公开发表的RCT；研究对象为T1DM病人；试验组应用达格列净，对照组应用安慰剂。

1.2.3 排除标准 非人类试验；综述和Meta分析；会议摘要及病例报道；非T1DM病人；正在进行的研究；不能提供所需数据的文献；重复报道的文献。

1.2.4 干预措施 试验组应用达格列净；对照组应用安慰剂。

1.2.5 观察指标 平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和24 h平均血糖水平。

1.3 文献筛选与资料提取 检索后的文献由两位研究者分别进行筛选，若存在分歧，与第3位研究者协商解决；若资料不足，向通讯作者求助。提取数据包括一般资料和研究特征(研究对象的基本资料、干预措施、结局指标)。

1.4 质量评价 按照Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价。质量评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、损耗、选择性报道结果及其他可能偏倚。根据发生偏倚的可能性分为3级：A、B、C级，其中，A级为偏倚的可能性较低；B级为偏倚的可能性中等；C级为偏倚的可能性较高。存在分歧时与第3位研究者协商解决。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件与第3位研究者协商解决后进行数据分析。计量资料以均方差(MD)表示，各效应量以95%置信区间(95%CI)表示。采用χ2检验判断异质性，若P>0.1或I2<50%，采用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2>50%，则分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析。必要时进行敏感性分析检验结果稳定性，并对纳入研究的发表偏倚进行估计。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据检索策略及方法，获取相关文献929篇，采用Endnote X7.4进行文献筛选。删除重复文献200篇，通过阅读题名和摘要删除708篇，再通过阅读全文删除18篇，最终纳入3篇文献，共1 661例病人，详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 纳入的3项研究均使用交互式语音/网络应答系统进行随机分组，均采用双盲法，提及具体损耗人数。详见表2。

表2 纳入文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 达格列净与安慰剂对T1DM病人MAGE的影响 3篇[21-23]文献均提及达格列净与安慰剂对T1DM病人MAGE的影响。对各研究数据进行异质性检验，结果具有明显异质性(I2=66%，P=0.05)，故采用随机效应模型进行分析。与安慰剂比较，达格列净可明显降低T1DM病人MAGE，差异有统计学意义[MD=-0.80，95%CI(-1.22，-0.37)，P=0.000 2]，详见图2。敏感性分析未发现影响结果的研究。亚组分析显示，与安慰剂比较，达格列净5 mg和10 mg均能降低T1DM病人MAGE，详见图3、图4。

图2 达格列净与安慰剂对MAGE影响的森林图

图3 达格列净5 mg与安慰剂对MAGE影响的森林图

图4 达格列净10 mg与安慰剂对MAGE影响的森林图

2.4.2 达格列净与安慰剂对T1DM病人24 h平均血糖水平的影响 3篇[21-23]文献均提及达格列净与安慰剂对T1DM病人24 h平均血糖水平的影响。对各研究数据进行异质性检验，纳入研究之间具有同质性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效应模型进行分析。与安慰剂比较，达格列净可降低T1DM病人24 h平均血糖水平，差异有统计学意义[MD=-0.97，95%CI(-1.15，-0.79)，P<0.000 01]，详见图5。敏感性分析未发现影响结果的研究。亚组分析显示，与安慰剂比较，达格列净5 mg和10 mg均能降低T1DM病人24 h平均血糖水平，详见图6、图7。

图5 达格列净与安慰剂对24 h平均血糖水平影响的森林图

图6 达格列净5 mg与安慰剂对24 h平均血糖水平影响的森林图

图7 达格列净10 mg与安慰剂对24 h平均血糖水平影响的森林图

2.5 发表偏倚 本次Meta分析仅纳入3篇RCT，不宜进行漏斗图分析，发表偏倚可能存在。

3 讨 论

慢性高血糖和血糖波动是糖尿病的重要特征，血糖波动在糖尿病控制和预防血管并发症中发挥的作用越来越受到人们的关注。有专家建议，全球抗糖尿病策略将血糖控制因素均降至最低，包括HbA1c、空腹及餐后血糖水平、血糖波动[6]。T1DM病人低血糖及体重增加等不良反应，限制了胰岛素的使用，常导致血糖控制难以达标。为克服这些局限性，目前研究具有不同作用机制其他药物的应用[24]。达格列净独立于胰岛素发挥作用，可改善血糖波动及代谢指标[25]，提高T1DM病人治疗满意度[8]，未增加胰岛素相关风险[26]。因此，进行胰岛素治疗的T1DM病人中加用达格列净可优化血糖控制，具有潜在的降低糖尿病血管并发症的特点。一项基于DEPICT-1和DEPICT-2数据的成本效益分析表明，与安慰剂比较，达格列净作为胰岛素的辅助治疗药物是经济有效的选择[27]。关于T1DM病人中应用达格列净的药物经济学指标需进一步研究。

动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)监测全天血糖变化，可准确、全面地反映血糖波动特征。有研究表明，使用胰岛素治疗的T1DM病人中，进行CGM的治疗组较未行CGM的治疗组更能降低HbA1c和低血糖发生率[28-29]。因此，较多指南与共识均建议使用CGM评估血糖波动，如MAGE、血糖变异系数、血糖在目标范围内[2]。MAGE是CGM中反映血糖波动最具代表性的指标。有研究者曾使用MAGE评估血糖波动与氧化应激关系[30]，因而MAGE被认为是反映血糖波动的“金标准”。

本次Meta分析结果表明，达格列净在改善T1DM病人MAGE、24 h平均血糖水平方面较安慰剂更优，差异有统计学意义。亚组分析表明，达格列净5mg、10mg两种剂量在改善T1DM病人MAGE、24h平均血糖水平方面优于安慰剂。本研究存在一些潜在的局限性：纳入RCT数量较少，部分研究未报道有关结果或不能提取到合适的数据，此类研究的删除可能对本次Meta分析结果产生影响。本次纳入的研究均以MAGE作为观察指标，各研究基线健康状况差异可能导致异质性。随访时间相对较短，无法充分评价达格列净对血糖波动的长期影响。本研究观察达格列净对T1DM病人血糖波动的影响并进行Meta分析，根据不同剂量的达格列净进行亚组分析。纳入的3项研究均采用CGM监测血糖水平，以MAGE作为评价指标，较有说服力。本研究对达格列净在T1DM病人中的应用提供了证据，但仍需进一步研究评估其长期影响及安全性。

现有证据表明，接受胰岛素治疗的T1DM病人中，达格列净削弱血糖波动方面可能是有效的。然而，由于本研究纳入数量较少，今后需更多高质量、大规模的临床研究进一步证实。