曹丽娟，于 玲，田洪昭，周亚滨

物是治疗睡眠障碍的常用治疗方法，据统计，美国6%～10%成年人使用催眠药[5]。有研究表明，使用第二代抗精神病药(如喹硫平)人数逐年增加，可能作为现有疗法的补充和替代[6-7]。中医中药治疗失眠方面具有独特优势，不仅可改善睡眠质量，且副作用小，安全性高。柴胡加龙骨牡蛎汤出自汉代张仲景的《伤寒论》，所治疾病病机为少阳枢机不利、三焦壅滞，现代医家将此病机与本方作用机制的相关研究结合，在治疗失眠、焦虑、抑郁等方面发挥重要作用。本研究旨在运用循证医学系统评价方法，全面收集现有临床研究资料，客观评价柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 失眠病人，诊断标准符合公认、权威的失眠诊断标准。

1.1.2 干预及对照措施 观察组采用柴胡加龙骨牡蛎汤加减或联合抗失眠药治疗，对照组采用西药常规治疗。

1.1.3 结局指标 包括临床疗效、反弹性失眠的发生、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)积分、不良反应。

1.1.4 研究类型 所有纳入研究均为随机对照试验，无论是否采用盲法，组间基线资料均衡性好。

1.1.5 纳入标准 柴胡加龙骨牡蛎汤组方治疗失眠的随机对照试验，无语言、盲法限制；观察组干预以单独柴胡加龙骨牡蛎汤加减或联合抗失眠药，对照组采用西药常规治疗。

1.1.6 排除标准 动物试验、个案报道及无对照试验；重复发表研究仅保留样本量最大、信息最全的1篇；试验所选病例合并其他严重器质性病变及并发症；纳入研究对象基线资料不均衡；试验采用的诊断标准及疗效评价标准不公认、不规范。

1.2 文献检索 检索时间从建库至2018年5月，语种为英文和中文，英文数据库包括PubMed、EMbase、Cochrane Library数据库，检索式为：(Chaihu-longgu-muli decoction OR Chaihu-longgu-muli-formula OR Chaihu-longgu-muli tang) AND(insomnia OR agrypnia OR sleeplessness OR agrypnia OR hyposomnia)AND(randomized controlled trial)。中文数据库检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库，检索式为：(柴胡加龙骨牡蛎汤OR柴胡龙骨牡蛎汤)AND(失眠OR睡眠障碍OR不寐OR少寐)AND(随机)。

1.3 资料提取 3名独立研究员分别确定题目和摘要，并对符合纳入标准的文献进行全文评估、提取和分析数据。第4名研究员解决文献数据提取分析的分歧，达成共识。从每篇文献中提取数据包括文献作者姓名、发表年份、纳入病人年龄、性别、样本量、干预措施、干预周期、临床疗效、反弹性失眠的发生、PSQI积分、不良反应。根据PRISMA建议，由两位独立研究员评估偏倚风险。

1.4 质量评价 文献质量评价与资料提取采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”进行文献质量评估。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)、计量资料采用均方差(mean difference，MD)为疗效分析统计量。各效应量均以95%置信区间(95%CI)表示。异质性检验以I2表示，若I2>50%，提示中高度异质性。若纳入研究满足一定数量，对潜在发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据检索策略共纳入26篇文献，均为中文文献，文献检索流程图见图1。共1 919例失眠病人，观察组988例，最小样本量25例，最大样本量62例；对照组931例，最小样本量11例，最大样本量62例。疗程14～60d。纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的26篇文献均进行组间基线资料比较且均衡性良好。10篇[9，11，13，17，20-22，26，28，33]文献报道具体随机方法，其余16篇报道随机但未提及随机方法。1篇[10]文献报道使用单盲，其余文献均未提及是否使用盲法，25篇文献结局指标与预期比较均报道完全，1篇文献报道观察指标少一项，所有研究不存在其他偏倚。偏倚风险见图2、图3。

图2 偏倚风险比例

图3 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 反弹性失眠 5篇文献[14，16，22，26，31]报道病人反弹性失眠，共402例病人。异质性检验结果，P=0.47%，I2=0%，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，对照组反弹性失眠发生率高于观察组[OR=0.30，95%CI(0.15，0.62)，P=0.001]。详见图4。

图4 两组反弹性失眠发生率比较的森林图

2.3.2 临床疗效 25篇文献[8-18，20-33]报道病人临床总有效率，共1 857例病人。异质性检验结果，P=0.25，I2=15%，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，观察组临床总有效率优于对照组[OR=3.56，95%CI(2.73，4.64)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组临床总有效率比较的森林图

2.3.3 PSQI积分 6篇文献[19-20，22，24，26-27]报道病人PSQI积分，共457例病人。异质性检验结果，P=0.13，I2=41%，存在中度异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，对照组PSQI积分高于观察组[MD=-3.04，95%CI(-3.21，-2.86)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组PSQI积分比较的森林图

2.3.4 安全性评价 10篇文献[10-11，13，16，21，24-25，27-28，33]报道病人发生不良反应，共745例病人。异质性检验结果，P=0.04，I2=50%，存在中度异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，对照组不良反应发生率高于观察组[OR=0.16，95%CI(0.10，0.26)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组不良反应比较的森林图

2.4 发表偏倚评价和敏感性分析 对纳入研究进行倒漏斗图分析，结果显示散点基本对称，说明纳入研究发表偏倚风险较小，详见图8、图9。由于纳入研究异质性均较低，故未进行敏感性分析。

图8 两组临床疗效比较的漏斗图

图9 两组不良反应比较的漏斗图

3 讨 论

本研究采用Meta分析方法对柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的临床疗效、反弹性失眠、PSQI积分、不良反应发生情况进行分析。Meta分析结果显示：与常规催眠药物治疗相比，柴胡加龙骨牡蛎汤加减或联合催眠药治疗失眠方面疗效显著，并可有效改善失眠病人反弹性失眠的发生，降低PSQI积分，且安全性更高。

中医称失眠为“不寐”“不眠”“不得卧”“不得眠”，《内经》将失眠称为“不得卧、目不瞑”，《难经》称为“不寐”。失眠和慢性失眠与不良生活习惯和职业相关，并且是抑郁症、焦虑症及其他心理健康问题产生的危险因素[34]。柴胡加龙骨牡蛎汤出自张仲景《伤寒杂病论》，原治“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者”，具有调和阴阳、调畅气机、镇心安神之功，为小柴胡汤之变方。故应用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠具有重要的临床意义。结合本研究结果发现，在常规治疗基础上，适时加用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗，取得明显疗效。

本次系统评价纳入研究均未针对是否采用分配隐藏或盲法进行描述，反映目前国内临床研究水平和医护人员对临床试验设计方法学应用意识和能力处于较低水平，亟待提高。由于对随访重视不够，导致无可靠的随访数据支持，故柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的远期疗效尚需进一步研究。由于Meta分析结论的客观性来自高质量随机对照试验，现有研究结论较难得出最终结论，必须在更多高质量随机对照试验文献补充后，再进行Meta分析，弥补本研究不足，从而得出科学可靠的结论。