朱巧，任翠，张艳，李美娇，王晓华

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要病因之一，占总癌症死亡率的18.4%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%[1-2]，多数患者确诊时已属晚期，化疗是不可切除的Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者综合治疗的主要治疗方法之一[3]。及时准确地评价化疗疗效，对患者治疗方案的选择及预后判断具有重要的临床意义。

基于治疗前、后肿瘤最大长径变化情况的实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版是目前临床上评价肺癌疗效的主要方法[4]，但存在一定的局限性。由于肿瘤体积的变化往往需要数周甚至数月，肿瘤在治疗后形成的瘢痕和局部水肿可掩盖其真实的体积变化情况，导致评价滞后或不准确。肿瘤内血管生成是肿瘤生长及转移的重要因素，靶向药物及化疗等治疗过程中，肿瘤内微循环的改变早于肿瘤大小的改变，因此对疗效的评估应结合可以反映肿瘤内血管生成等功能改变方面的相关信息[5]。可用于评价肿瘤血流灌注的影像学检查主要包括CT灌注成像、MR灌注成像、能谱CT成像、PET-CT/MRI等。已有研究发现，利用能谱CT扫描获得肿瘤内碘浓度比CT值能更准确地区分病灶的强化程度，且与肿瘤血流灌注参数、最大标准化摄取值等参数之间均有一定的相关性[6-7]。碘浓度可以评估肿瘤的血供，并在靶向治疗或化疗前后有明显变化[8-9]。因此，本研究通过比较晚期NSCLC化疗有效组与无效组治疗前、后的能谱CT参数值的差异，旨在探讨能谱CT评价并预测晚期NSCLC化疗疗效的价值，并筛选出能预测化疗疗效的能谱参数及其阈值等。

材料与方法

1.研究对象

将2018年4月-2019年6月在北京大学第三医院进行化疗并在治疗前后行双能CT增强扫描的晚期NSCLC患者观察。纳入标准：①经病理证实为NSCLC；②基线及随访复查均行能谱CT成像；③基线检查在治疗开始前4周内进行。排除标准：①图像质量不佳，临床资料不全；②化疗前已行手术或放疗；③无可测量的靶病灶。最终本研究共纳入34例NSCLC患者，年龄47～81岁，平均(60.9±8.5)岁；其中男25例，女9例；腺癌16例，鳞癌10例，其它病理类型(包括腺鳞癌、大细胞癌等)8例；TNM分期Ⅲ期12例，Ⅳ期22例。

2.化疗方案

33例患者行含铂两药联合方案化疗，其中采用培美曲塞+顺铂者10例，培美曲塞+卡铂8例，吉西他滨+顺铂8例，吉西他滨+奈达铂3例，紫杉醇+顺铂3例，紫杉醇+卡铂1例；1例患者行多西他赛单药化疗。所有患者均化疗2个周期，每个周期21天，在第2次化疗结束后1周行能谱CT检查。

3.检查方法

使用GE Revolution双能CT行胸部增强扫描。患者取仰卧位，扫描范围自肺尖至肺底，采用能谱成像(gemstone spectral imaging，GSI)模式，80/140 kVp瞬时管电压切换技术，扫描参数：200 mA，0.5 s/r，螺距0.992，层厚5 mm，层间距5 mm。使用高压注射器按照1.5 mg/kg的剂量经肘静脉注入非离子型对比剂碘海醇(300 mg I/mL)及生理盐水20 mL，注射流率3 mL/s。注射对比剂后约25 s行动脉期(arterial phase，AP)扫描、50 s行静脉期扫描(venous phase，VP)。扫描后对原始数据进行薄层重建(层厚1.25 mm，层间距1.25 mm)，重建数据传送至GE AW4.7工作站，对能谱成像数据进行分析和图像后处理。

4.数据分析和图像后处理

由2位放射医师独立采用GSI Viewer软件对成像数据进行分析。选取横轴面图像上显示病变的最大层面，测量病变的短径(S)和长径(L)，并勾画感兴趣区域(region of interest，ROI)测量能谱参数。病变密度均匀时ROI面积超过病灶面积的2/3；病变密度不均匀时，取病变实性部分测量，避开坏死、空洞、钙化及血管等，尽可能绘制较大的ROI，尽量使平扫及增强两期图像上所勾画的ROI的大小、形态及位置保持一致。测量指标：动脉期(AP)和静脉期(VP)图像上病变的碘浓度(iodine concentration of lesion，LIC)、同层面主动脉的碘浓度(iodine concentration of aorta，AIC)和70keV单能图像上病变的CT值。所有指标测量3次后取平均值。测量过程中保存由系统自动分析生成的.csv数据文件，导入电脑中用Microsoft Office Excel软件打开并进行数据分析。计算标准化碘浓度(normalized iodine concentration，NIC)、能谱曲线斜率(slope of spectral curve，λ)和强化程度(即增强后CT值较平扫CT值的变化量，ΔCT)：

表2 两组在治疗前、后能谱CT参数值的比较

(1)

(2)

ΔCTAP=CT动脉期-CT平扫

(3)

ΔCTVP=CT静脉期-CT平扫

(4)

CT40keV、CT100keV分别为40keV、100keV单能量下ROI的CT值。

5.疗效评价

根据基线及复查能谱CT图像上病灶的表现，按照RECIST 1.1标准进行疗效评价，按疗效将病灶分为有效组和无效组，有效组包括完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)，无效组包括疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。CR：目标病灶消失。PR：病灶长径比基线缩小≥30%。PD：病灶长径比基线增加≥20%或出现新病灶。SD：病灶长径比基线有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

6.统计分析

使用SPSS 25.0统计学软件进行统计学分析。对数据进行正态分布及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料的组间比较采用独立样本t检验，治疗前、后能谱参数的变化采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用非参数检验。性别、临床分期、病理类型及分化程度构成比的比较采用Fisher精确概率法。对差异有统计学意义的能谱参数建立Logistic回归模型，获得联合参数方程，并使用Medcalcversion18.11.6统计学软件绘制其受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，评价各参数和联合参数方程预测化疗疗效的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床资料

34例入组患者中无效组19例，有效组15例，两组间年龄分布、基线与复查的时间间隔、病变最大径及性别、病理类型、临床分期和分化程度的构成比的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 研究对象的临床资料

2.两组治疗前、后CT值及能谱参数的比较

有效组治疗后NICAP和NICVP均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗前、后病灶的强化程度(ΔCTAP、ΔCTVP)、碘浓度(ICAP、ICVP)和能谱曲线斜率(λAP、λVP)的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2、图1。

图1 肺腺癌患者，女，54岁。a)化疗前增强扫描静脉期图像，示右肺上叶类圆形肿块(箭)，最长径2.57cm；b)能谱成像静脉期碘(水)基物质图，示病变的IC为18.36×102μg/mL，同层面主动脉的IC为30.83×102μg/mL，NICVP为59.6×10-2；c)静脉期能谱曲线示λ值为2.25；d)化疗8周后复查，增强扫描静脉期图像示右肺上叶肿块(箭)最长径为1.77cm，疗效评价为PR；e)静脉期碘(水)基物质图，病变的IC为21.30×102μg/mL，同层面主动脉的IC为44.04×102μg/mL，NIC为48.3×10-2，较治疗前减小；f)静脉期能谱曲线示λ值为2.33。

无效组中各指标在治疗前、后的变化均无统计学意义(P>0.05)，详见表2、图2。

图2 肺腺癌患者，男，60岁。a)化疗前增强扫描静脉期图像，示右肺上叶类圆形肿块(箭)，最长径为4.43cm；b)能谱成像静脉期碘(水)基物质图，示病变的IC为12.77×102μg/mL，同层面主动脉的IC为58.56×102μg/mL，NIC为21.8×10-2；c)静脉期能谱曲线示λ值为1.50；d) 化疗后9周复查，增强扫描静脉期示右肺上叶肿块(箭)最长径为5.94cm，疗效评价为PD；e) 静脉期碘(水)基物质图示病变ICVP为18.26×102μg/mL，同层面主动脉碘浓度为46.15×102μg/mL，NICVP为39.5×10-2，较治疗前升高；f)静脉期能谱曲线示λ值为1.72。

3.治疗前、后两组病灶的CT值及能谱参数的比较

图3 治疗前两组中能谱参数均值比较的箱式图。a)有效组的NICAP和NICVP显著高于无效组；b)有效组的λAP和λVP显著高于无效组。 图4 治疗前NICVP、λVP及NV预测进展期NSCLC化疗疗效的ROC曲线，以NV的AUC最大，提示其诊断效能最高。

治疗前，有效组的NICAP、NICVP、λAP和λVP均高于无效组(表2、图3)，差异均有统计学意义(t值分别为2.315、3.995、2.361和4.031，P值分别为0.027、<0.001、0.024和<0.001)；而有效组的ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP与无效组比较，差异均无统计学意义(t值分别为1.575、1.552、1.054和1.511，P均>0.05)。治疗后，有效组的NICAP、NICVP、λAP、λVP、ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP与无效组比较，差异均无统计学意义(t值分别为0.727、0.229、1.428、2.015、0.119、0.831、0.378和1.268，P均>0.05)。

4.能谱参数预测化疗疗效的ROC曲线分析

以治疗前NICAP、NICVP、λAP和λVP为自变量，疗效作为因变量建立logistic回归模型，经逐步拟合，NICVP和λVP进入模型(P<0.05)，其偏回归系数分别为0.185和2.549，优势比(odds ratio，OR)分别为1.203和12.796，回归方程为Logit(P)=-10.875+0.185NICVP+2.549λVP。将NICVP和λVP代入logistic回归方程产生预测疗效的新变量(new variable，NV)，对治疗前NICVP、λVP以及NV进行ROC曲线分析。结果见表3、图4。NICVP、λVP和NV预测进展期NSCLC化疗疗效的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.832、0.823和0.898，以NV的AUC最大。进一步两两比较，结果显示3个参数间AUC的差异均无统计学意义(λVP与NICVP：Z=0.102，P=0.919；λVP与NV：Z=1.523，P=0.128；NICVP与NV：Z=1.330，P=0.183)。

表3 治疗前NICVP、λVP和NV预测进展期NSCLC化疗疗效的分析结果

讨 论

能谱CT通过单个X线球管瞬时高、低能切换达到双能量成像，可以同时得到40～140 keV范围内不同keV的单能量图像并获得及相应keV下组织结构的CT值，经过后处理可以绘制能谱曲线，计算有效原子序数，对扫描图像进行物质分离。能谱曲线反映物质的能量衰减特征，由组织本身的理化性质所决定，能谱曲线的形状类似或走行一致则反映2个部位具有相似的组织结构和病理类型[10]。临床上可根据不同的诊断目的选择基物质对，如碘/水基物质图，可量化测量增强检查后局部组织内的碘浓度(IC)，进而反映病灶的强化程度和血供特点[11]。已有研究表明，能谱参数中碘浓度、能谱曲线的斜率，与肺癌分化程度、病理类型、生物学行为、EGFR基因突变和Ki-67表达水平等具有相关性，有助于鉴别肺结节的良恶性及淋巴结转移，并且在肿瘤靶向药物治疗、放化疗和射频消融等非手术治疗前、后有显著差异，具有评估肺癌疗效的潜力[12]。

1.晚期NSCLC化疗前后能谱CT参数的变化

目前国内外使用能谱CT成像评估肺癌非手术治疗疗效的研究相对较少，且增强后测量IC的时相不同，但都发现肺癌治疗后有效组的IC较治疗前降低。Baxa等[13]比较了晚期NSCLC患者抗EGFR靶向药物治疗后动脉期IC、静脉期IC的变化，发现反应组其动静脉期IC均较治疗前降低，其中静脉期IC治疗前后降低较为显著且有统计学意义，认为静脉期IC更能反映肿瘤内部血供情况及治疗的有效性。国内余花艳等[14]和包如意等[15]，分别选取动脉期、静脉期图像进行测量，结果均显示IC可反映肿瘤治疗的疗效。

本文结果显示晚期NSCLC化疗后有效组的NICAP、NICVP较化疗前均显著降低，ΔCTAP、ΔCTVP、ICAP和ICVP在化疗后均降低，但与治疗前的差异无显著统计学意义。增强CT图像上对病灶CT值的测量以及在能谱CT图像上对IC的测量，都会受到对比剂用量、增强扫描延迟时间、患者体重及血流动力学状态等因素的影响，CT值的测量还会受到病变内出血和钙化等因素的影响。NIC是肿瘤与同层面主动脉IC的比值，相对而言可以在一定程度上减少个体差异的影响，故相对于CT值和IC的绝对值，NIC是更客观的评价指标[16]，与本文的研究结果一致。

传统化疗可能影响肿瘤血管化，研究表明多种肿瘤(包括NSCLC[17]、直肠癌[18]和胰腺癌[19]等)在常规化疗后CT其灌注参数值降低。许多化疗药物是能够破坏血管内皮细胞的细胞毒性药物，血管内皮细胞死亡后血管生成因子的分泌减少，可能是导致化疗有效时肿瘤血管减少的机制[20]。能谱CT成像可以确定组织中碘的分布及含量。对碘浓度的定量分析可间接反映组织的微循环状态，以及在特定时相的灌注水平，因此可反映组织的血管化程度[21]，进而反映肿瘤治疗的疗效[22]。本研究结果显示，NICVP在化疗前、后的变化更为显著，与Baxa等[13]的结果一致。动脉期的强化程度和IC取决于血管内的对比剂含量，可以反映供血血管的数量及血流量；静脉期的强化程度和IC不仅受血管内对比剂的影响，更受血管外组织间隙的对比剂含量影响[23]。恶性肿瘤的新生血管多不成熟，血管基底膜不完整，缺乏平滑肌、外皮细胞等的保护，微血管的通透性增加[24]，且引流的静脉和淋巴管较少，导致静脉期血管外对比剂增加且滞留，使病灶在静脉期的强化程度及IC更高。随着化疗的进程，治疗有效的肿瘤，肿瘤细胞被细胞毒性化疗药物杀死，肿瘤细胞增殖被抑制，肿瘤血管减少，血流灌注下降，血管内、外的对比剂含量减少。

2.能谱参数预测化疗疗效的价值

化疗是进展期肺癌的重要治疗手段之一，但临床上有些患者会出现化疗后的毒副作用大于受益的情况，因此筛选出可以预测化疗疗效的影像学指标，对于选择合适的治疗方案，减少不必要的毒副作用具有重要价值。本研究发现，有效组治疗前的NICAP、NICVP、λAP和λVP均明显高于无效组，同时采用二分类Logistic回归模型检验各参数与疗效的相关性，结果显示NICVP和λVP均进入Logistic回归模型，偏回归系数为正值，说明随着NICVP和λVP的增大，化疗有效的概率增加。已有研究表明，高灌注状态的肿瘤对化疗敏感性更高，Hong等[25]发现晚期肺腺癌化疗有效者治疗前的IC明显高于无效者，与本文的研究结果一致。肿瘤高灌注状态提示肿瘤内血供丰富，化疗药物易于肿瘤内聚集，更易杀伤细胞；肿瘤低灌注状态易导致组织缺氧，乏氧细胞易发生耐药，导致化疗治疗无效。Lin等[26]发现高级别NSCLC增强后的能谱曲线斜率λVP显著低于低级别NSCLC。增强后能谱曲线斜率受组织中对比剂含量的影响，可放大高级别及低级别肿瘤的能谱曲线斜率差异。高级别NSCLC由于恶性度和侵袭性高，肿瘤生长速度快，超出其血液供应，肿瘤内的微血管密度相对低，增强后组织内的对比剂浓度相对低，在低keV图像上的CT值较低，导致其能谱曲线的斜率较低。本研究中有效组在治疗前的能谱曲线斜率最高，可能与肿瘤组织血供相对丰富，增强后组织内碘对比剂含量高，以及低keV时CT值更高有关。

本研究进一步比较了Logsitic回归分析生成的新变量NV与NICVP和λVP对化疗疗效的预测价值，结果显示NV预测化疗有效的AUC高于NICVP和λVP，但三者间差异无显著统计学意义，这表明NV、NICVP和λVP预测晚期NSCLC化疗疗效的作用近似。本研究中包含NICVP和λVP的Logistic回归模型产生的新变量NV，以≥0.57作为阈值时，预测NSCLC化疗有效的敏感度和特异度分别为80.0%和94.7%。

3.本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：第一，样本量相对较小，没有对肺癌的具体病理类型及不同化疗方案进行分组，有必要进行大样本的研究，进一步更加全面准确的评估能谱CT成像评价晚期NSCLC的化疗疗效；第二，随访时间相对较短，未能通过长期随访证实疗效，未能对患者进行生存分析；第三，仅选取肿瘤最大层面勾画ROI，不能反映整个肿瘤体积内的全部信息，小肿瘤或肿瘤边缘层面易受部分容积效应的影响；第四，能谱CT定量参数由两位医师共同测量，但未对测量者间的一致性进行评价。

综上所述，本研究结果表明能谱CT定量参数这NICvp和λVP的基线值，能够预测晚期NSCLC化疗疗效，化疗前NICVP及λVP值越高，化疗有效的概率越大；治疗后有效组的NICAP及NICVP值均显著低于无效组；两个参数联合可以提高预测的准确性。