胡颖，张跃，朱文珍

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一种少见的由线粒体DNA突变引起的母系遗传性多系统疾病，首先由Pavlakis等[1]于1984年报道，其患病率在西方约为12.48/100,000，也有文献报道在成年人中为16/100,000[2]。1990年Goto等[3]首次报道了mtDNA突变可引起MELAS，发现超过80%的患者主要由线粒体DNA(mtDNA)编码的tRNA亮氨酸基因中A3243G点突变引起。本病好发于年轻人，临床表现较重，病史较长，常被误诊。随着影像学检查技术的不断提高和广泛应用，对MELAS综合征的认识有了很大的提高。本文回顾性分析本院2012年10月-2019年11月收治的21例经肌肉活检或基因检测确诊的MELAS综合征患者的CT及MRI表现和临床特点，旨在提高对此病的临床诊断水平。

材料与方法

1.临床资料

回顾性分析符合Iizuka等[1]于2002年提出的MELAS综合征临床诊断标准的21例患者的病例资料。其中男14例，女7例；首次发病年龄7～43岁，平均(21±10)岁。

有典型三联征(癫痫发作、卒中样发作、乳酸性酸中毒)表现的有9例。首发症状：癫痫13例(61.9%)，卒中样发作9例(42.8%), 头痛6例(28.5%)，发热4例(19%)。随着病情的进展，视力下降8例(38%)，听力下降和智力发育迟缓各7例(33.3%)，2例患者伴有恶心、呕吐等症状。有家族遗传病史3例(14.2%)，糖尿病史2例。

18例患者运动前血液乳酸值为2.19～8.79 mmol/L(正常值为2.20 mmol/L)，仅1例略低于正常值，其余均不同程度高于正常值；有3例在快速运动10min后立即进行血液乳酸检查，乳酸值分别为6.22、13.54和15.50 mmol/L，均较运动前升高了2～3倍，在运动停止10min后乳酸含量分别为3.76、11.34和14.00 mmol/L。所有患者的乳酸最小运动量试验结果为阳性。

4例进行了肌肉活检，均可见较多肌纤维呈破碎红纤维样分布；15例行基因检测，发现有m.3243A>G突变。其中2例同时进行了肌肉活检和基因检测。

2.影像学检查方法

CT检查使用GE LightSpeed VCT螺旋CT机。5例行颅脑CT平扫，扫描参数：层厚2.5 mm，120 kV， 240 mA。6例行CTA检查。

MRI检查使用Siemens Skyra 3.0T磁共振仪。21例均行颅脑常规MRI检测，扫描序列及参数如下。 T1WI(TR 500 ms，TE 12 ms)、T2WI(TR 4000 ms，TE 100 ms)和T2-FLAIR(TR 8000 ms，TE 85 ms)：层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，视野240 mm×240 mm；MRA：TR 20 ms，TE 3 ms，层厚0.5 mm。9例行颅脑MRS，在病灶区的脑皮层及邻近白质区选取容积兴趣区(volume of interest，VOI)。其中，7例行单体素1H-MRS检查，采用点分辨波谱成像(point resolved spectroscopy，PRESS)序列，TR 1500 ms，TE 144 ms；2例采用化学位移成像行多体素1H-MRS检查，TR 1500 ms，TE 144 ms。最小采集容积均为10 mm×10 mm×10 mm，避开颅骨、血管及脑脊液干扰，主要分析1.33 ppm处的乳酸峰(Lac)。13例行DWI检查，扫描参数：TR 5600 ms，TE 74 ms，b=1000 s/mm2，层厚5 mm，层间距1 mm，视野240 mm×240 mm。8例行颅脑对比增强MRI检查，1例行颅脑灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI)，按0.1 mmol/kg的剂量经肘静脉推注Gd-DTPA，层厚5 mm，层间距1 mm，其它增强扫描参数同平扫T1WI；2例行TOF法MRA检查。7例患者进行了2～4次MRI复查。

3.图像分析

所有患者的CT和MRI图像均由2位高年资影像科主治医师分别进行阅片分析，主要评估内容包括病灶的部位、大小、形态和信号强化等，意见不一致时经协商达成一致意见。

结 果

1.CT影像学表现

5例患者颅脑CT平扫检查3例发现有基底节钙化，1例基底节及丘脑同时发现钙化，还有1例未见钙化，脑萎缩3例。6例行颅脑CTA检查，所见大血管均未见扩张及狭窄。

2.MRI影像表现

首次检查时，可见病变累及单侧的颞叶5例、枕叶5例、顶叶7例、丘脑4例、基底节区1例、岛叶3例、胼胝体1例、海马2例和小脑1例，累及双侧的颞叶10例、枕叶7例、顶叶9例、丘脑1例、大脑脚1例、基底节区2例、岛叶1例和小脑1例。

MR颅脑平扫、增强及MRA表现：21例患者均行常规颅脑MRI检查，包括T1WI、T2WI和FLAIR序列，病灶在T1WI上呈稍低信号，在T2WI上呈稍高信号，T2-FLAIR序列上呈高信号。8例行颅脑MR增强检查，6例可见局部有线样强化或脑回样强化，2例未见明显强化；10例有脑萎缩表现，其中2例以小脑萎缩为主，1例复查发现脑萎缩明显加重。2例行头部MRA检查，大血管均未见异常表现。7例于发病后4～49个月进行了2～4次MRI复查，病灶出现的位置、大小及信号均有改变，其中1例患者复查后病灶较前减小且无新发病灶。

MR功能成像表现：7例行单体素1H-MRS、2例行多体素1H-MRS，均在1.3 ppm可见明显倒置的乳酸峰，同时有N-乙酰门冬氨酸(NAA)峰降低。13例行DWI检查，其中12例可见颅内高信号灶，在ADC图上呈低信号；1例病灶在DWI上呈高信号，而在ADC图上为高、低信号并存。1例患者于症状首次发作后第30个月行颅脑PWI，发现首次发作时平扫所示左侧颞、枕叶病灶，大部分在PWI上CBV和CBF值已基本恢复正常，但MTT和TTP仍呈减低表现；而第23个月复查时所见右侧颞、枕叶新发病灶在PWI上呈低灌注表现；而第30个月检查时发现的左侧颞叶的新发病灶，在PWI上表现为血流灌注轻度增加，且在病灶区周围出现灌注明显增高的表现。

图1 女，12岁。a)CT平扫显示双侧基底节和丘脑有对称性钙化灶；b)MR T1WI示双侧颞、顶、枕叶有斑片状低信号(白箭)，双侧基底节区及丘脑可见对称性稍高信号灶(黑箭)；c)T2-FLAIR图像，显示双侧颞、顶、枕叶有斑片状高信号区(箭)；d)25个月后复查，T2-FLAIR图像显示右侧颞叶及左侧顶、枕叶有大片状和条片状高信号(箭)；e)首次发病时右侧顶叶病灶区MRS示1.33ppm处有明显倒置的乳酸峰(箭)，并可见NAA峰降低。 图2 男，10岁。a)T2-FLAIR序列显示双侧额、顶、枕叶有多发斑片状稍高信号区(箭)，脑萎缩明显；b)DWI示右侧额、顶部皮质区有线样明显高信号灶(箭)；c)对比增强T1WI示右侧额、顶叶区病灶内呈线样强化。

讨 论

1.多模态影像检查的诊断意义

MELAS综合征是一种累及多系统的疾病，年轻人多见，早期诊断及早期治疗是患者预后好坏的关键。随着影像学设备和技术的发展，多模态影像学检查已经成为临床上诊断MELAS综合征的常用检查方法，具有简单、快捷、无创以及可多方位了解病灶信息等优点。本文通过对21例MELAS综合征患者的影像学资料进行回顾性分析，发现CT平扫对钙化较敏感，可以作为对门诊患者的早期筛查方法， 而MRI平扫对病灶的数目、分布特征有更清晰、明确的显示，除此之外，磁共振增强扫描、DWI、MRS及PWI除了可以作为早期筛查手段外，更重要的是还可以对表现不典型的患者进一步明确诊断，而且在确诊患者治疗后的随访过程中选择不同的MRI检查方法，在监测病情、预测预后及转归等方面可发挥重要作用。

2.诊断标准

目前临床上最常用的是Iizuka等[4]于2002年提出的MELAS综合征的诊断标准：①临床表现方面，至少有1次卒中样发作；②急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶；③脑脊液内乳酸升高；④肌肉活检，改良格莫瑞(MGT)染色可见破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶染色(SDH)可见强阳性血管。符合前3条为临床诊断，4条均满足可确诊。Yatsuga等[5]将MELAS综合征分为儿童型和成人型，基因学研究表明儿童型较成人型线粒体DNA突变比例高、临床表现重、病死率高，反复脑卒中样发作后可出现进行性智力减退，而成人型MELAS综合征患者卒中样发作经治疗后基本可好转。

随着基因诊断越来越普及，临床怀疑、影像学检查和基因分析结果相结合已成为诊断的主要依据，并在很大程度上取代了侵袭性的组织活检[6]。

3.临床表现及实验室检查

大部分MELAS综合征患者的发病年龄较小，约75%的MELAS综合征患者在20岁之前发病，40岁以后发病者较为少见[6]。本组中仅有2例(0.95%)患者是40岁后发病的。MELAS综合征以累及中枢神经系统和肌肉系统最常见，大多数患者早期发育正常，随后疾病反复发作，逐渐出现视力下降、听力下降和发育迟缓等。本病可引起全身损害，如内分泌异常，包括糖尿病、甲状旁腺功能减退和性腺功能减退等[7]。约 1/3的MELAS综合征患者有心脏受累，累及肾脏时主要为肾小管的损害，少数可伴发皮肤损害[8]，假性肠梗阻、胃轻瘫等消化道异常表现。严重的各系统代谢的紊乱，从而导致最终死亡。MELAS综合征是一种母系遗传性疾病，本组21例病人中有3例发现家族遗传史。

血液及脑脊液内乳酸升高是临床诊断MELAS综合征的一个重要指标，最常见的检测方法是在运动前、运动中及运动10 min后检测血液内丙酮酸和乳酸的水平。MELAS综合征患者在快速运动10min后血乳酸水平升高，而且在休息10 min后仍不能恢复到正常水平，血乳酸与丙酮酸浓度的比值显著大于正常(4～12倍)。正常情况下，在运动10 min后血液内乳酸水平升高，休息10 min后应恢复至运动前水平[9]。本组3例患者运动前、快速运动10min后及运动停止10min后血液乳酸水平均高于正常值，符合MELAS综合征的诊断。但也有文献提示少数患者运动前血液内乳酸浓度可以在正常水平，在临床中需引起重视[10]。

4.多模态影像检查表现

MELAS综合征患者头部CT平扫最常见表现依次为基底节区对称性钙化、脑萎缩和皮质内多发低密度灶，本研究中3例患者均以小脑萎缩为主，还可见典型的双侧基底节及丘脑区对称性钙化，呈小片状也可为小块状，仅累及灰质核团，白质纤维未见受累。有文献指出基底节区对称性钙化可能是MELAS综合征的早期特征性改变之一[11]。因此，CT作为早期门诊患者的筛查手段尤为重要。

MRI检查比CT能更敏感地发现病灶的数目、范围及特征性改变。常规头部MRI检查即可发现病灶，本研究中所有患者行颅脑MR平扫，显示病变分布主要集中在顶叶、枕叶或颞叶区域，丘脑、小脑半球、额叶及岛叶相对少见。平扫可见病变范围局限在皮层和紧邻的白质，受累皮层可稍肿胀，呈边界相对清楚的条状及脑回样异常信号，T1WI上呈稍低信号，T2WI上呈稍高信号，FLAIR序列上呈高信号，邻近的皮质下白质可有水肿或坏死，但相对较少见，与常见的脑血管疾病或癫痫持续状态后的脑水肿不同，这些病灶与血管分布区域不一致，是此病与缺血性卒中病变鉴别的关键。增强扫描可见急性期病灶沿脑皮层呈线样或脑回样强化，慢性期可无明显强化，上述改变与文献中所见基本一致[12]。

DWI是唯一能够检测活体组织内水分子扩散运动的无创性方法，DWI及对应的ADC图能够对血管源性水肿及细胞毒性水肿加以鉴别。本研究中的13例患者均行DWI检查，显示每例患者均有病灶呈现急性期的相应改变[13]。有学者提出尽管某些MELAS综合征患者常规MR图像未见病变，但ADC值有所增加，可能说明这些病变区域已发生病理改变[14]。因此，笔者认为常规MRI表现无明显异常、但在DWI上显示有局部ADC值增高，也可以作为MELAS综合征早期筛查的一个重要表现。

MRS对MELAS综合征的早期诊断亦有重要作用，典型表现是病变区于1.3 ppm位置出现高大/倒置的 乳酸峰(Lac峰)。本研究中无论是单体素还是多体素波谱成像(TE均为144 ms)，有9例患者在病灶区均可见到倒置加深的乳酸峰这一典型表现，同时可有NAA峰的降低。加深倒置的乳酸峰对MELAS综合征的诊断具有重要意义。在卒中样发作48 h后，即可在MELAS患者的磁共振波谱成像上发现乳酸峰，而且这一表现甚至可能在DWI序列上出现异常改变之前就可以被发现。两周后，在MRS显示乳酸峰的位置，于常规MRI序列上可观察到局部高信号改变[15-16]。可见，MRS在早期诊断MELAS综合征以及监测病情进展中可发挥重要作用。

虽然本组病例中MRA及CTA均未发现颅内血管有明显异常。但有学者曾报道部分MELAS综合征患者的MRA显示有颅内血管扩张以及FLAIR序列上可见皮质内静脉的信号增高[17-18]；也有学者报道在急性期患者中MRA显示大脑后动脉节段性血管狭窄，并于治疗后改善，提示颅内大动脉可能与MELAS综合征患者中风样发作的表现有一定关联[19]，这一点需在临床检查和治疗过程中引起重视。

灌注成像(PWI)常应用于对中枢系统病变的研究，在MELAS患者中，急性期病灶局部的血流灌注几乎可达正常状态下的两倍，这可能与急性期病变区乳酸堆积，导致局部血管舒张有关，PWI上高灌注表现有助于本病的早期诊断[11,20]。本组1例21岁女性患者，在症状首次发作后23和30个月时分别行MR平扫检查，并于第30个月时行PWI检查。发现首次发作时MR平扫所示左侧颞、枕叶病灶，在第23个月时大部分消失，第30个月时灌注检查显示病灶的CBV和CBF值基本恢复正常，而MTT和TTP仍呈减低改变，提示局部血流灌注代偿性改变、血流较缓慢；而首次发作后23个月复查时所见右侧颞、枕叶新发病灶。于第30个月复查时仍较为明显，PWI上可见其CBV和CBF值明显降低，呈低灌注表现，说明颅内病变正趋于慢性期改变；此外，第30个月时T2-FLAIR图像上可见左侧颞叶有大片状新发病灶呈脑回样高信号改变，而此病灶在PWI上表现为血流灌注轻度增高，且病灶周围区域可见血流灌注明显增高。可见，PWI对评估患者颅内病灶的病程及预测其转归等方面有重要的指导价值。

MELAS综合征患者的复发率很高，本组病例中有7例于发病后4～49个月进行了2～4次MRI复查，病灶出现的位置、大小及信号均有改变，但是仍主要集中在大脑后部，病灶呈现出特殊的“此消彼长”形的演变形式，与很多其它病变呈单向性病程的特点有所不同，这一特征也是诊断本病的有利证据，有文献报道造成这种现象的主要原因可能是基因缺陷导致的病变活动性持续存在[21]。

5.鉴别诊断

MELAS综合征主要需与以下几种疾病鉴别。①急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)：AIS好发于中老年，起病急，临床上以偏瘫及肢体无力来就诊较多见，病变范围沿血管走向分布，有大血管重度狭窄或闭塞征象。②脑后部可逆性脑病综合征(poste-rior reversible encephalopathy syndrome，PRES)：是一种可逆性的血管源性水肿，多有明确的高血压、子痫等基础疾病，病变主要位于脑后部的皮质下白质区，较少累及皮质，可呈对称性分布。③单纯疱疹病毒(herpes simplex virus encephalitis，HSV)性脑炎：多有感染病史，一般无基底节区的钙化，多累及颞叶及边缘系统，部分病灶内可见出血。

总之，将CT和MRI多模态影像检查及典型临床表现、实验室检查相结合进行综合分析，可以对MELAS综合征的早期预判提供正确的诊断思路，为临床早期诊断及早期治疗、患者疗效的评估提供强有力的支持。