刘兆敏，蒲元林，吴慧捷，李丽*

胎儿生长受限（FGR）是围生期较严重的并发症之一，可导致胎儿多个系统发育不良，甚至死亡[1-3]。据研究报道FGR的发生率为5%～10%[4]，其病因复杂，发病机制尚未阐明，可由多种因素导致，包括感染、毒性物质的暴露以及孕妇营养失调等[4-5]。另外，大多FGR患儿会在青少年时期出现生长发育异常及其导致的严重并发症，如身高受限、大脑发育不良以及心血管疾病等，然而目前为止仍然有约40%的重度FGR未能在产前诊断出来，因此，积极探索预测FGR发生风险的方法具有重要意义[4-5]。微量元素在人体的生长发育中发挥着重要作用，微量元素缺乏可造成围生期胎儿的多种并发症，如铁缺乏导致的认知障碍等[6]。近年来研究报道，微量元素缺乏可能与FGR的发生相关[7-8]。因此推测孕妇微量元素水平可预测FGR的发生风险。尽管中国关于FGR的研究越来越多，然而关于孕期微量元素水平与FGR发生风险关联的研究尚少。本研究旨在评估孕早期、孕中期以及孕晚期4种微量元素铁、锌、铜和碘水平对FGR发生风险的预测价值，从而为FGR在临床上的早期发现与早期干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年7月—2018年6月在湖北民族大学附属民大医院进行产前检查且妊娠8周内的326例孕妇作为研究对象。孕妇平均年龄（29.8±4.4）岁，平均妊娠次数（2.5±0.9）次，平均生产次数（1.4±0.5）次，平均流产次数（1.1±0.7）次。纳入标准：（1）妊娠时间≤8周；（2）年龄20～35周岁；（3）同意参与本研究并能够定期复查。排除标准：（1）患有妊娠期合并症，如妊娠高血压、糖尿病或肾病；（2）既往生殖系统手术史、肿瘤或严重感染史。本研究经湖北民族大学附属民大医院医学伦理委员会批准，孕妇均签署知情同意书。

本研究价值：

胎儿生长受限（FGR）是围生期较严重的并发症之一，可导致胎儿多个系统发育不良，甚至死亡，近年来研究发现，微量元素缺乏可能与FGR的发生相关，本研究评估不同孕期微量元素铁、锌、铜和碘水平对FGR发生风险的预测作用发现，孕晚期铁、锌、铜和碘联合检测对于FGR发生风险预测作用较好。该结果可能为临床早期发现，从而早期对FGR进行干预提供一些参考。

1.2 样本采集及检测 分别于孕早期（妊娠≤13周）、孕中期（妊娠14～27周）和孕晚期（妊娠≥28周）采集孕妇静脉血和尿液样本。采用BH5100原子吸收光谱检测仪（北京博晖光电技术股份有限公司，中国）检测血液样本中铁、锌、铜水平，所有操作按照说明书进行。采用砷铈催化分光光度法（WS/T 107.1-2016）检测尿液样本中碘水平[9]。

1.3 定义 依据参考文献[10]及我院检测标准，孕妇血液样本中铁＜7.52 mmol/L定义为铁缺乏，锌＜76.5 μmol/L定义为锌缺乏，铜＜11.8 μmol/L定义为铜缺乏。按照世界卫生组织、联合国儿童基金会以及国际控制碘缺乏病理事会（2007年）推荐的尿碘中位数标准[11]，孕妇尿碘＜150 μg/L定义为碘缺乏。

1.4 FGR诊断标准 参照《妇产科学》[12]，FGR诊断标准为：妊娠37周后胎儿出生体质量＜2 500 g或低于同孕龄、同性别胎儿平均体质量的两个标准差，或低于同孕龄、同性别正常体质量的第10百分位数。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，采用GraphPad Prism 7.02进行绘图。计量资料以（±s）表示，不同时间点比较采用单因素重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验；两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，比较采用χ2检验。绘制微量元素水平预测FGR的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（AUC）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同孕期微量元素水平比较 不同孕期孕妇铁、锌、铜、碘水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕中期和孕晚期孕妇铁、碘水平低于孕早期，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕中期锌、铜水平与孕早期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；孕晚期锌、铜水平低于孕早期，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕中期的铁、锌、铜、碘水平均高于孕晚期，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 不同孕期微量元素缺乏率比较 不同孕期铁、锌、碘缺乏率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同孕期铜缺乏率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。孕中期和孕晚期铁、碘缺乏率高于孕早期，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕中期和孕晚期锌缺乏率低于孕早期，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕中期的铁、锌、碘缺乏率低于孕晚期，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 FGR孕妇与非FGR孕妇微量元素水平比较 FGR孕妇不同孕期铁、碘水平低于非FGR孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；FGR孕妇孕晚期锌水平低于非FGR孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）。孕早期和孕中期FGR孕妇锌水平与非FGR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。FGR孕妇不同孕期铜水平与非FGR孕妇比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.4 微量元素水平对FGR发生风险的预测价值 孕早期铁、锌、铜、碘预测FGR的AUC（95%CI）分别为0.684（0.536，0.732）、0.583（0.490，0.675）、0.634（0.536，0.732）和0.751（0.673，0.830）。孕中期铁、锌、铜、碘预测FGR的AUC（95%CI）分别为0.669（0.565，0.772）、0.557（0.458，0.656）、0.625（0.524，0.725）和0.725（0.635，0.814）。孕晚期铁、锌、铜、碘预测FGR的AUC（95%CI）分别为0.711（0.618，0.804）、0.575（0.474，0.677）、0.710（0.611，0.809）和0.829（0.753，0.905）。孕早期铁、锌、铜、碘联合预测FGR的AUC（95%CI）为0.571（0.673，0.830），截断值为0.082，灵敏度78.1%，特异度62.2%；孕中期铁、锌、铜、碘联合预测FGR的AUC（95%CI）为0.725（0.635，0.814），截断值为0.117，灵敏度62.5%，特异度74.1%；孕晚期铁、锌、铜、碘联合预测FGR的AUC（95%CI）为0.829（0.753，0.905），截断值为0.094，灵敏度84.4%，特异度72.1%（见图1）。

表1 不同孕期微量元素水平比较（±s，n=326）Table 1 Comparison of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

表1 不同孕期微量元素水平比较（±s，n=326）Table 1 Comparison of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

注：与孕早期比较，aP＜0.05；与孕中期比较，bP＜0.05

孕期 铁（mmol/L）锌（μmol/L） 铜（μmol/L） 碘（μg/L）孕早期 8.32±0.81 100.96±23.78 24.38±5.61 164.46±35.42孕中期 7.91±0.99a 99.95±19.76 24.23±6.21 159.58±37.16a孕晚期 7.64±1.35ab96.96±15.17ab23.74±6.14ab150.25±36.26ab F值 82.46 13.27 6.56 103.80 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.003 ＜0.001

表2 不同孕期微量元素缺乏率比较〔n（%），N=326〕Table 2 Comparison of deficiency of venous iron，copper and zinc and urine iodine among different trimesters

3 讨论

作为围生期较严重的并发症之一，FGR可导致胎儿发生多种不良后果。近年来，研究发现微量元素缺乏可能与FGR的发生相关[13-14]。因而推测孕妇微量元素水平可预测FGR的发生风险，且目前相关报道较少。

研究表明铁缺乏与许多疾病相关，如帕金森、慢性肾病和糖尿病等，更重要的是其参与许多围生期并发症的发生和发展[15-17]。一项大鼠实验表明，围生期铁缺乏引起的低甲状腺素血症导致了新生大鼠的早期脑部发育损伤[18]。另一项研究表明铁缺乏与新生儿2个月时的声音记忆损伤相关[19]。同时，一项小鼠实验表明，在常染色体显性磷缺乏佝偻病（ADHR）小鼠模型中，新生小鼠的铁缺乏可通过升高成纤维母细胞生长因子23（FGF23）表达水平导致正常和ADHR小鼠的磷酸代谢异常[20]。一项大型队列研究显示，孕妇缺铁性贫血与早产和新生儿被送入重症监护室显著相关，其他与孕妇缺铁性贫血相关的还有剖宫产、输血、大于胎龄儿和Apgar评分＜7分等[21]。一项队列研究显示，胎盘铁水平较低与低体质量儿显著相关[22]。以上研究表明，铁缺乏可影响胎儿发育，包括造成贫血或磷酸代谢异常等，尽管与本研究结果并无类似，但可提供一些依据。

表3 FGR孕妇与非FGR孕妇不同孕期微量元素水平比较（±s）Table 3 Comparison of the average levels of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters between FGR and non-FGR subjects

表3 FGR孕妇与非FGR孕妇不同孕期微量元素水平比较（±s）Table 3 Comparison of the average levels of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters between FGR and non-FGR subjects

孕晚期铁（mmol/L）锌（μmol/L） 铜（μmol/L） 碘（μg/L） 铁（mmol/L） 锌（μmol/L） 铜（μmol/L） 碘（μg/L） 铁（mmol/L）锌（μmol/L） 铜（μmol/L） 碘（μg/L）FGR 32 7.93±0.76 100.99±20.16 22.83±4.76 141.39±35.67 7.48±0.94 97.40±16.50 22.82±5.12 137.69±37.42 6.68±1.28 90.89±13.48 22.08±5.89 125.74±32.04非 FGR 294 8.36±0.81 100.96±24.17 24.55±5.68 166.98±34.54 7.95±0.99 100.23±20.08 24.39±6.31 161.96±36.41 7.74±1.32 97.62±15.21 23.92±6.15 152.92±35.73 t值 -2.828 0.007 -1.645 -3.967 -2.570 -0.768 -1.356 -3.571 -4.442 -2.400 -1.621 -4.125 P 值 0.005 0.994 0.101 ＜0.001 0.011 0.443 0.176 ＜0.001 ＜0.001 0.017 0.106 ＜0.001孕早期 孕中期孕妇 例数images/BZ_44_1019_2896_1040_2911.pngimages/BZ_44_1648_2896_1669_2911.png

图1 不同孕期4种微量元素及其联合预测FGR的ROC曲线Figure 1 ROC analysis of venous iron，copper and zinc and urine iodine in three trimesters，alone and in combination，in the prediction of FGR

锌是胎儿生长发育的另一个必须微量元素，有研究报道，在孕妇锌摄取量正常的情况下，酒精仍可导致锌缺乏，并可由此导致肺泡巨噬细胞免疫缺陷，从而造成新生儿细菌和病毒感染风险增加[23]。另有基础实验表明，补充锌显著改善了FGR大鼠的学习和记忆能力，并且体外试验表明锌可通过促进信号转换器和转录激活剂3-基质金属蛋白酶-2/9（STAT3-MMP-2/9）信号通路改善滋养层细胞的侵袭和转移能力[24]。妊娠前与妊娠期间锌缺乏可通过损伤胎盘和胎儿心血管系统导致胎儿生长和发育受限[25]。一项队列研究报道，孕妇孕期镉暴露导致锌的胎盘运输量降低，从而增加FGR发生风险，本研究与该研究的部分结果（孕晚期FGR孕妇锌水平显著低于非FGR孕妇，且ROC分析显示孕晚期锌水平可以区分FGR孕妇和非FGR孕妇）类似[26]。

铜也是妊娠期重要的微量元素，妊娠期铜缺乏可导致早产的风险增加，有研究显示铜伴侣蛋白可通过调控八聚体结合转录因子4（OCT4）影响小鼠的着床前胚胎发育[27]。同时，一项巢式病例对照研究显示，孕早期铜水平过高与自发性早产风险升高相关[28]。这些研究表明铜缺乏或许导致胎儿生长发育不良。

碘在妊娠期胎儿神经发育中起着重要作用，妊娠期碘缺乏可导致胎儿大脑发育缺陷[29]。一项动物实验研究显示，重度碘缺乏可显著降低大鼠浦肯野细胞蛋白-2的mRNA和蛋白表达水平，从而导致大鼠小脑发育受损[30]。另一项队列研究显示，孕妇尿碘含量中位值低于100 mcg/L与FGR发生风险升高相关[13]。

以上研究表明，微量元素铁、锌、铜和碘在胎儿的宫内发育中发挥着重要作用，这些微量元素的缺乏可显著增加胎儿各种并发症发生风险，包括FGR的发生风险。

本研究结果显示，孕晚期孕妇铁、锌、铜、碘水平显著低于孕早期、孕中期，且铁、碘缺乏率在孕中期和孕晚期较高。另外，FGR孕妇不同孕期铁、碘水平低于非FGR孕妇，孕晚期锌水平低于非FGR孕妇；ROC曲线分析显示孕晚期铁、锌、铜、碘联合预测FGR风险的效能最好。原因可能包括以下几点：（1）胎盘功能障碍是导致FGR的主要因素，因此孕中期和孕晚期铁、锌、碘水平显著低于孕早期，且缺乏这些微量元素的孕妇比例也高于孕早期，可能是因为随着胎盘功能障碍的发展，导致胎盘在孕中期和孕晚期对微量元素和氧的输送障碍也逐渐增重[31]；（2）微量元素铁、铜、锌和碘联合检测对FGR具有较好的预测作用，并且孕晚期的预测作用最好，可能和这些微量元素参与胎儿的宫内生长发育有关[18-21，23-25，27-30]。以上结果表明，联合检测四种微量元素铁、锌、铜和碘在不同孕期的水平或许可以预测FGR的发生风险，并且在孕晚期积极补充微量元素或许可以预防FGR的发生和发展。

综上所述，孕晚期微量元素铁、锌、铜和碘联合检测对FGR具有较好的预测作用。

本文无利益冲突。