袁鑫茹 张丹参

河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄，050018，中国

近年来，天然来源的药物研发成为人们研究的热点之一，因其疗效准确、作用靶点较多、副作用较低等优势更成为人们开发新的药物的理想对象。大黄酚是从中药中提取出来的蒽醌类有效单体之一，以游离苷元形式存在于大黄、何首乌、虎杖、决明子、半夏等［1-3］中药中。其化学名称为1，8-二羟基-3-甲基蒽醌（Fig.1），分子式为C15H10O4，分子量为254.23。目前对大黄酚的药理作用研究表明，大黄酚可通过抑制促炎因子的表达进一步保护缺血再灌注损伤大鼠的神经系统［4］；通过调节超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）而发挥抗氧化作用［5］；能够抑制口腔癌细胞的迁移和转移［6］，抗肿瘤方面是近两年研究的相对较新的药理活性。另外，大黄酚还具有抗菌、抗病毒［7］、抗炎［8］等药理活性。虽然有关大黄酚的药理活性报道较多，但很少有文献对大黄酚的药理作用进行总结。本文通过查阅大量文献，对大黄酚的药理活性进行综述，使相关工作者对大黄酚药理作用有充分、整体地了解，为进一步以大黄酚为单体的新药研究提供依据。

Fig.1 The structure formula of chrysophanol

1 神经保护作用

近年来，有关大黄酚在神经保护方面的研究越来越多，其作用机制主要有抑制神经元凋亡、增强抗氧化酶活性、抑制胆碱酯酶活性、下调炎症因子的表达等。

1.1 对脑缺血再灌注损伤的神经保护

神经元凋亡是脑缺血再灌注损伤的机制之一，大黄酚通过抑制神经元凋亡发挥神经保护作用。房亚兰等［9］建立了大脑中动脉梗塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）再灌注大鼠模型，大黄酚组的Belin1的表达水平和Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白水平与MCAO 组相比均减少且具有统计学意义，说明大黄酚可能是通过抑制Bax 蛋白水平表达，从而减少Belin1 蛋白产生，减轻神经元的凋亡而发挥神经保护作用。在脑缺血再灌注损伤中，神经元产生的一氧化氮（nitric oxide，NO）会增加，如果持续增加会造成神经细胞的损伤。Zhao 等［10］发现，给予MCAO 模型大鼠大黄酚后，亚硝酸盐、硝酸盐和3-硝基酪氨酸水平显著下降，其作用机制可能与抑制NO 相关的神经元细胞凋亡有关。此外，王四海等［11］也进行了相关实验，结果表明大黄酚能减少脑内NO 的含量。磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidyl lnositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路是调节体内细胞存活、分化及凋亡的重要途径之一，能调控神经元存活，阻止神经元凋亡［12-14］。李玉清等［15］对异氟烷诱导的记忆功能减退小鼠腹腔注射大黄酚脂质体（10 mg·kg-1），与正常组比较，观察到小鼠逃避潜伏期显著增加，经过原平台位置的次数、原平台象限停留时间、运动总距离、中心区域活动时间、环境诱发僵直时间、声音诱发僵直时间、PI3K 和Akt mRNA 及蛋白水平显著降低，与模型组比较，大黄酚脂质体组PI3K 和Akt mRNA 水平及蛋白水平显著增加，小鼠记忆功能得到改善，其可能的作用机制与活化PI3K/Akt 信号通路，致海马组织内PI3K、Akt mRNA 蛋白水平升高有关。

氧自由基损伤是脑缺血再灌注损伤的另一机制之一。正常情况下，生物体内自由基与清除自由基的体系处于平衡状态。脑缺血再灌注后，氧供改善，使自由基原料的生成增加，而清除自由基的物质未生成，结果导致自由基增长迅速。赵薇等［16］表明，大黄酚用于小鼠不完全性脑缺血再灌注模型，可通过上调脑组织中沉默信息调节因子（surtuins，SIRT）3 的表达，增强去乙酰化超氧化物歧化酶2 的活性，从而降低线粒体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，调节氧化应激反应，加强抗细胞凋亡作用，从而具有长期神经保护作用。刘松［17］采用两侧颈总动脉夹闭结合低血压方法制备脑缺血再灌注损伤大鼠模型，检测到脑组织含水量、H2O2含量明显增高，而GSH-Px、Ca2+-ATP 等酶的活力明显降低。给予大黄酚（10 mg·kg-1，1 次·d-1）之后，脑组织含水量、H2O2含量明显降低，GSH-Px、Ca2+-ATP 等酶的活力明显增强。以上结果均表明，大黄酚具有神经保护作用，其作用机制可能与氧化应激有关。

大黄酚通过抗炎反应起神经保护作用。赵咏梅等［18］对MCAO 模型小鼠腹腔注射大黄酚（0.1 mg·kg-1），用免疫荧光法检测到环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和基质金属蛋白酶-9（matrix metallo proteinase-9，MMP-9）的表达明显少于MCAO 组且具有统计学意义（P＜0.05）。

1.2 对阿尔茨海默症的神经保护

阿尔茨海默症是一种神经退行性老年性疾病，主要临床表现为行动缓慢、记忆减退、失语等症状。由于其发病机制复杂，通常是多因素（包括生理和环境）作用的结果。截止到目前，临床上仍然没有具有明确作用机制的药物用于治疗。随着对中药及其提取物的研究越来越深入，发现大黄酚对阿尔茨海默症具有一定的药理活性。

Li 等［19］通过对阿尔茨海默症模型大鼠腹腔注射d-半乳糖及脑内注射β淀粉样蛋白（25～35）和大黄酚，结果检测到大鼠海马区钙调蛋白（calmodulin，CaM）、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2（calmodulin dependent protein kinase kinase 2，CaMKK2）、p-钙调蛋白依赖性蛋白激酶（phospho-CaM kinase IV，p-CaMKIV）和p-tau蛋白水平下降，并且大黄酚还能减轻海马CA1 区神经元的超微结构改变，其作用机制可能通过抑制tau 过度磷酸化和CaM–CaMKIV 信号通路来改善阿尔茨海默症大鼠的记忆功能。Chae U 等［20］调查了大黄酚对谷氨酸诱导的海马神经元细胞死亡的影响，通过抑制动力相关蛋白1（dynamin-relatedprotein 1,Drp1）的去磷酸化来下调谷氨酸诱导的线粒体裂变，从而抑制海马神经元细胞死亡。大黄酚还能降低半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）、Bax 蛋白的表达量，同时使乙酰胆碱酯酶（acetyl cholinesterase，AChE）活性降低［21］。以上研究表明，大黄酚在阿尔茨海默症中显示出较好的药理活性，很有可能成为治疗药物。

1.3 对其他疾病的神经保护作用

大黄酚除了在脑缺血再灌注损伤和阿尔茨海默症中具有一定药理活性外，据报道［22］，大黄酚可降低慢性青光眼神经退行性病大鼠的眼内压，且随着剂量增加效果更明显，其可能的作用机制是通过激活蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）蛋白磷酸化以调控PERK/ROCK 信号通路转导而起到神经保护作用。毛小元等［23］表明，大黄酚增强了糖尿病脑病大鼠海马中脑源性神经营养因子的活性，抑制了胆碱乙酰基转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性，从而减轻神经系统的损伤。

以上研究表明，大黄酚很可能成为脑缺血再灌注损伤、阿尔茨海默症、青光眼、糖尿病的治疗药物。

2 抗氧化作用

体内无处不在氧化应激与抗氧化这一过程，一旦两者之间失去平衡就可能引发疾病，但两者间恢复平衡后对疾病的治疗会产生积极的影响。随着对大黄酚研究的深入，其抗氧化活性也更加显著。

Truong Ngoc Minh 等［24］对皱叶酸模的根提取物进行了抗氧化活性测验，大黄酚的DPPH 清除能力为中等（IC50=35.0 μg·mL-1），活性最强的是大黄素甲醚，其IC50值最低为10.0 µg·mL-1。大黄酚的DPPH 清除能力较低，可能是因为其结构式中含有的羟基较少。薛占霞等［25］表明，星形胶质细胞氨中毒模型经大黄酚（0.1，1.0，10 μg·mL-1）处理后，中、高两个剂量大黄酚可显著降低氨诱导细胞膨胀（P＜0.05），同时可下调L-谷氨酸/L-天冬氨酸转运体（GLAST）mRNA 表达，其可能的作用机制为通过抗氧化应激及抑制有丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化来改善氨诱导星形胶质细胞功能障碍。Zhao 等［14］研究表明，大黄酚显著增加MCAO 大鼠总SOD 和锰依赖性SOD（Mn SOD）的活性，同时显著降低了ROS 的产生。潘艳芳等［26］表明，大黄酚亦可通过有效拮抗β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）诱导的丙二醛（malondialdehyde，MDA）升高及抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）的降低，从而减轻Aβ1-42诱导的大鼠认知功能障碍，改善大鼠空间记忆能力。此外，颜娟等［27］还对脑缺血再灌注模型小鼠腹腔注射大黄酚脂质体（10.0、5.0、0.5 mg·kg-1），经检测，除低剂量外，中、高组大黄酚脂质体血清中总抗氧化能力（T-AOC）、SOD、GSH-Px、CAT 活性均显著高于模型组，MDA 含量显著低于模型组（均P＜0.05）。基于以上研究结果，大黄酚通过增强抗氧化酶的活性，减轻自由基对细胞的损伤。同时，对星形胶质细胞功能障碍具有改善作用。这为氧化应激损伤提供了新的治疗策略。

3 抗癌作用

癌症是全球十大疾病之一，其发病机制较为复杂，致死率也较高。目前，主要的治疗手段为放疗、化疗、手术切除等，然而其副作用较大，尤其是化疗，而中药具有相对温和且作用靶点多等特点。因此，人们对中药用于抗癌的研究也越来越多。近年来研究表明，大黄酚显示出一定的抗癌活性。

万秀霞等［28］的研究表明，日剂量为10 mg·kg-1和20 mg·kg-1大黄酚能够抑制移植瘤小鼠的肿瘤体积，降低结肠癌细胞的活性，同时还能激活Caspase-9 而对Caspase-8 无影响，这说明大黄酚可能通过线粒体途径促进结肠癌细胞的凋亡。Deng 等［29］对缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）shRNA转染的结肠癌大鼠进行实验，结果显示30 μmol·L-1大黄酚能抑制缺氧诱导的结肠癌中上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），其作用机制可能是通过调节PI3k/Akt 信号通路抑制HIF-1α。此外，Deng 等［30］同时还发现，不同剂量的大黄酚（1、2、5、10 μmol·L-1）对HCT116 和SW480 两种细胞模型发挥的作用不同，但作用的主要靶点是上调核心蛋白聚糖（decorin，DCN）的表达，显著增强了其促凋亡作用，进一步抑制结肠癌细胞的增殖。Sunwoo Park 等［31］探究了大黄酚对人乳腺癌BT-474 和MCF-7 细胞的抗癌机制，结果表明，大黄酚（5、10、20、50、100 μmol·L-1）以剂量依赖性选择性抑制乳腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡，剂量越大乳腺癌细胞的增殖率越低，而对正常的乳腺导管上皮细胞MCF-12A 无影响。另外，大黄酚通过抑制NF-κB 信号通路活性，显著下调乳腺癌细胞中Bcl-2、p-IκB 以 及p-p65 的 表 达［32］。Zhang 等［33］报道，大黄酚以剂量依赖性抑制了细胞增殖，并且增加了ROS 水平，同时抑制了CD31、CD34 和血管生成素（angiogenin,ANG）的表达，对高血管化肺癌具有良好的治疗效果，且毒性小。Yin 等［34］证明了大黄酚抑制Jurkat 和TALL-104 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，上调微小RNA-9（miR-9）的表达和抑制PD-L1 的表达，从而发挥抗T 细胞急性淋巴细胞白血病作用，这为临床进行T 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗提供了新的策略。Lim 等［35］表明大黄酚显著增加了人卵巢透明细胞癌（ES2）细胞中活性氧的产生，并激活了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，这说明大黄酚具有治疗卵巢癌的潜力。Ni 等［36］表明，大黄酚抑制Hep3B 肝细胞的生长，并降低线粒体膜电位（ΔΨm）和ATP 水平，其作用机制可能是通过降低细胞ATP 水平，导致能量下降，进一步诱导坏死样细胞死亡。总之，大黄酚在结肠癌、乳腺癌、肺癌、T 细胞急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、肝癌等中显现出一定的活性，可为临床开发治疗癌症的药物提供新的研究方向和依据。

4 抗炎作用

炎症是临床上常见的病理过程，大量炎症因子从炎症细胞释放，从而激活细胞信号转导通路，改变细胞生存环境，引起组织细胞的损坏。大黄酚在抗炎方面显示出良好的活性。

Song 等［37］研究报道，大黄酚通过下调白介素（interleukin，IL）-4、IL-5 和IL-13，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和诱导型一氧化氮合酶，上调自噬相关蛋白5 和Beclin 1，抑制肺-α平滑肌肌动蛋白的表达和TNF-α处理的BEAS-2B 细胞中核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信号通路的激活，从而减轻鸡卵白蛋白引起的肺部炎症及改善哮喘。Lee 等［38］考察了大黄酚对皮质细胞热休克作用的影响。结果表明，大黄酚通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）及IL-1β水平的升高，逆转了脂质刺激的炎症介质。因此，大黄酚可用于皮肤病的治疗，例如痤疮。Selim 等［39］结合计算机评价，分析了大黄素、姜黄素、大黄酚、橙皮苷对脂多糖诱导的HepG2 促炎性介质的基因表达影响。脂多糖使细胞中TNF-α的表达增加22 倍，在测试的结果中，姜黄素将该值恢复到正常水平，而大黄素甲醚、大黄酚和橙皮苷分别将该值降低了18、11 和16 倍。同时，检测到肝细胞炎症中IL-6、IL-1β的表达下降。这表明大黄素、姜黄素、大黄酚等对肝炎具有潜在的治疗效果。另外，Wen 等［40］探究了大黄酚对脂多糖诱导的单核巨噬细胞白血病（RAW264.7）细胞抗炎作用的影响。结果表明，大黄酚很可能通过PPARγ信号通路抑制NF-κB的表达，从而对脂多糖诱导的RAW264.7 细胞发挥抗炎作用。胡云芝等［41］在非酒精肝大鼠实验中表明，给予大黄酚（30 mg·kg-1）组的大鼠脂质合成代谢基因乙酰辅酶A 羧化酶（acetylcoa carboxylase，ACC）和固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c）的 表达水平明显升高，分解代谢基因PPAR-α和肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyl transferase，CPT-1）的表达水平明显降低，大黄酚能显著减弱高脂对ACC、SPEBP-1c、PPARα和CPT-1 表达的影响。Xue 等［42］给予糖尿病db/db小鼠大黄酚（50，100 mg·kg-1），检测到血脂和血清胰岛素水平显著降低，且血清和心肌组织中的TNF-α、IL-6、IL-1β表达下降。这说明大黄酚可能成治疗糖尿病性心肌损伤的新型药物，其可能的机制为调节SIRT1/高迁移族蛋白1（high mobility group boxprotein 1,HMGB1）/NF-κB信号通路。AST2017-01 是由皱叶酸模和蛹虫草组成，在韩国已被广泛用作草药或功能性食品。Jeong 等［43］对AST2017-01 及其活性成分大黄酚进行抗炎活性研究，结果表明，AST2017-01 或大黄酚可显著阻断钙离子载体A23187 诱导的半胱天冬酶-1 和NF-κB 的激活，降低人肥大细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α和胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）水平，这说明AST2017-01 很有可能成为一种新的抗炎草药或功能性食品。以上研究表明，大黄酚可通过下调IL-1β、IL-13、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α等炎性相关因子水平，调控NF-κB、PPAR-γ、SIRT1/HMGB1/NF-κB 等信号通路显示出抗炎活性。

5 抗菌及抗病毒作用

近年来，虽然有关蒽醌类化合物的抗菌、抗病毒的活性研究很多，但是对于单体的研究相对较少。接下来，对蒽醌类化合物大黄酚的抗菌、抗病毒活性进行总结，为临床研发提供更好的依据。

Guo 等［44］采用响应面优化法提取大黄中对水生致病菌哈维氏孤菌的抗菌物质，结果为芦荟大黄素、大黄素、大黄酸、大黄酚和大黄素甲醚的最小抑菌浓度分别 为0.625、0.125、0.015，＞1 和＞1 mg·mL-1，这 表 明主要的抑菌物质为芦荟大黄素和大黄酸。Dele 等［45］报道，大黄酚对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌等表现出体外抗菌活性。Maryam Malmir 等［46］的研究中发现，大黄酚对淋球菌的最低抑菌浓度为（＞75 mg·L-1）。REN 等［47］用大黄酚处理患有白粉病菌的黄瓜叶片后观察白粉病菌的超微结构，结果发现白粉病菌形态结构发生空泡化、败育和坏死。这表明，大黄酚影响真菌的生长，导致芽管细胞壁破裂、菌丝顶端膨胀和塌陷、菌丝畸形、孢子形成延迟和减少。Chang［48］研究发现，大黄酚对日本脑炎病毒具有抗病毒活性，通过菌斑减少实验测定的IC50值，甲醇提取的大黄酚的杀病毒IC50值为0.75 μg·mL-1。虽然大黄酚对水生致病菌哈维氏孤菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白粉病菌、日本脑炎病毒具有一定活性，但是有关大黄酚的抗菌、抗病毒研究相对较少，今后还需更加深入、广泛的研究。

6 促进脂肪代谢

肥胖者经常伴有脂肪代谢障碍，与代谢相关的疾病还有非酒精性脂肪肝、冠心病、2 型糖尿病等，这些都是全球发病率较高的疾病，寻找更加安全、有效的药物成为当前人们研究的热点。而最近发现，大黄酚在脂肪代谢方面有一定的治疗效果。

Zhang［49］等研究显示，大黄酚降低了高脂肪饮食诱导大鼠的体重、血糖和血液中甘油三脂的水平，并提高了高密度脂蛋白胆固醇的水平，同时，IL-1β、IL-6、IL-10 的水平也有下降。此外，大黄酚显著提高了高脂肪饮食大鼠脂肪分解基因的水平，降低了脂肪生成基因的表达，其可能通过激活AMP 依赖的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）/SIRT1 信号通路。Kim［50］等还发现，大黄酚能减少3T3-L1 脂肪细胞中脂质的积累和脂质形成因子的表达，包括PPAR-γ和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）。这可以为肥胖症提供新的药物疗法。李金梅［51］等探讨了大黄酚（40 μmol·L-1）对人肝癌细胞株（Huh-7）SREBPs 的表达及脂质代谢影响，结果表明大黄酚（40 µmol·L-1）对肝细胞SREBP 的转录具有抑制作用，从而降低细胞内总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）的含量，减轻脂肪变性，发挥改善脂肪代谢作用。

7 其他作用

7.1 免疫调节

环磷酰胺是临床上常用的免疫抑制药物，是实验室常用的制造免疫低下模型药物。宋博翠［52］等给予环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠腹腔注射大黄酚，结果表明中、高剂量的大黄酚（1，2 mg·kg-1）显著增强T、B 淋巴细胞的增殖，提高小鼠的脾脏指数和胸腺指数，同时通过上调IL-2 和IL-4 水平，提高血溶素水平和抗体细胞生成，这说明大黄酚通过调节免疫细胞与细胞因子之间的相互作用而发挥免疫调节作用。张季［53］等对铅中毒的小鼠腹腔注射中、高剂量大黄酚（1.0，10 mg·kg-1），14 天后检测到噬细巨胞吞噬能力和自然杀伤（natural killer，NK）细胞的杀伤力显著提高，不同剂量的大黄酚可不同程度的提高血清中γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2 和IL-4、IL-10 细胞因子的含量。有关大黄酚免疫活性的研究相对较少，还需进一步证实。

7.2 心脏保护作用

阿霉素在癌症化疗的临床应用中会产生很大的心脏毒性，因此在使用过程中受到很大限制。Lu［54］等表明，大黄酚抑制了阿霉素处理的大鼠心肌细胞（H9C2）的心脏凋亡、线粒体损伤和细胞聚酰化水平的增加。这可能成为治疗阿霉素引起的心脏毒性新的靶点。Yuan［55］等对异丙肾上腺素诱导的心脏肥大大鼠注射大黄酚，其下调了细胞表面和肥大标记物的表达，并且改善了心脏结构和功能的异常变化，作用机制可能为抑制Janus 蛋白酪氨酸激酶2（tyrosine-protein kinase JAK2）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，减轻异丙肾上腺素诱导的心脏肥大。

7.3 止咳

郭东艳［56］等对大黄炒炭前后大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚对止血作用的影响。结果显示，大黄炒炭后止血效果明显提高，但大黄酚的含量明显下降，这可能与酚类化合物对热不稳定有关。

7.4 降血脂

决明降脂片主要由决明子、茵陈、何首乌、桑寄生、维生素C、维生B2、烟酸七位药组成，具有将血清胆固醇、降血脂之功效。王海凤［57］采用HPLC 法对大黄酚和大黄酸的含量进行了测定。

8 总结

综上所述，大黄酚具有对脑缺血再灌注和阿尔茨海默症的神经保护、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌抗病毒、调节血脂、免疫调节、止血等广泛的药理活性。然而，目前的研究相对较浅，并未明确阐明其作用靶点和机制，还需进一步的深入研究。另外，对大黄酚体内药代动力学和毒理学研究相对较少。今后可以加大这方面的研究，为大黄酚的临床应用提供更有价值的参考。除此之外，还可以对大黄酚进行结构修饰或制备新的剂型，如纳米给药系统或脂质体等，从而加强大黄酚的靶向作用。对大黄酚药理作用的深入研究，可以为临床应用提供更有力的理论依据。