李 梅 赵 斌 杨 塽 岑小波

（成都华西海圻医药科技有限公司，四川成都 610000）

图1

全身体积描记法（Whole Body Plethysmograph，WBP），是一种目前被广泛应用于非临床研究中的非侵入性技术，可检测包括小鼠、大鼠和豚鼠等的呼吸功能。除了核心组试验的检测指标，如潮气量、呼吸频率和每分通气量外，还可以检测吸气和呼气时间，吸气和呼吸时的峰流量，呼吸暂停时间（Apneic Time）、呼吸暂停计数和气道缩窄指数（Enhanced Pause，Penh）等，但这些参数并不是直接检测呼吸气流的变化，而是通过体积描记腔内动物呼吸时引起腔体内的压力改变而演算得到的，并不是呼吸力学的直接反应，所以其可靠性备受质疑。强迫振荡技术（Forced Oscillation Technique，FOT），主要检测影响肺换气功能的气道阻力和肺顺应性等呼吸力学相关指标，比如：阻力（R），顺应性（C）和弹性（E）、呼吸系统输入阻抗（Z）、气道阻力（Rn），组织衰减（G）和组织弹性（H）、压力-容量环（PV-Loops），静态顺应性（Cst）和迟滞性，由于是对呼吸力学变化的直接反应，其检测精准，但该方法为侵入性，动物需要麻醉做气管切开插管，测试结束动物被安乐死。本研究通过WBP和FOT检测肺纤维化大鼠的肺功能，探索两种方法的关联，比较两种方法的优缺点，为非临床呼吸系统功能的安全性评价提供方法参考。

1 方法

设计用博来霉素诱导肺纤维化的大鼠（12只）和对照组大鼠（12只）。将动物置于WBP腔中测量肺通气参数。然后麻醉、气管切口插管，并连接FOT系统获取机械参数，并计算每组每个参数的测量平均值（图1）。

2 结果

WBP：在肺纤维化大鼠组中观察到呼吸模式的显著变化。与对照组相比，潮气量（TV）、吸气时间（IT）、呼气时间（ET）减少，呼吸频率（RR）、呼气峰流量（PEF）、气道缩窄指数（Penh）、呼气中期流量（EF50）和呼吸暂停计数（ApCt）增加。

FOT：肺纤维化大鼠的气道阻力轻度升高，但肺顺应性和组织弹性有显著变化。吸气容积（IC）和整个呼吸系统顺应性（Crs）下降，呼吸系统弹性（Ers）、组织衰减（G）和组织弹性（H）增加。压力-容积（PV）曲线相关的A值和K值降低，静态顺应性（Cst）也显著降低（图2）。

图2

3 结论

通过WBP检测得到的PEF、Penh 和 EF50增加，与FOT检测结果中 Ers，G 和H 的增长是一致的，由此可见，WBP可提示气道阻力或者肺顺应性的改变，但它受多种因素影响，存在一定的不可靠性。WBP检测结果中ApCt升高，还提示肺纤维化引起了呼吸不稳定性，但这在FOT检测中没法得到。

综上所述，WBP是一种无创且操作便捷的方法，在特定条件下可以间接反映呼吸力学变化；FOT是一种有创且操作复杂，可以直接反映呼吸吸力学变化；两种方法的检测结果在一定程度上存在关联性。因此，在非临床研究中评价呼吸系统功能时，使用WBP可快速筛选化合物的呼吸毒性，若发现可能存在的呼吸力学改变，可进一步通过FOT检测进行确认。