孟宪坤　田建岭

摘要：铁是人体和病原微生物的必需营养素，缺铁是儿童期常见病，可造成贫血、免疫功能下降、认知和运动发育异常等，另外缺铁也可能是人体为对抗某些感染性疾病而发生的适应性改变。人体与病原菌通过不同机制竞争利用铁元素，感染期间补铁因增加了病原菌铁的可获得性，有可能改变疾病的转归。目前，临床上关于缺铁对免疫、感染的关系尚未明确，本文主要就缺铁对免疫、感染的影响作一综述，以期提高临床对儿童缺铁与免疫及感染的认识。

关键词：缺铁;免疫;感染

中图分类号：R72                                     文獻标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.018

文章编号：1006-1959（2020）14-0057-04

The Relationship Between Iron Deficiency and Immunity and Infection in Children

MENG Xian-kun，TIAN Jian-ling

（Department of Pediatrics，Ninghe District Hospital，Tianjin 301500，China）

Abstract：Iron is an essential nutrient for the human body and pathogenic microorganisms. Iron deficiency is a common disease in childhood， which can cause anemia， decreased immune function， abnormal cognitive and motor development， etc. In addition， iron deficiency may also be caused by the human body to fight certain infectious diseases adaptive changes. The human body and pathogenic bacteria compete for the use of iron through different mechanisms. Iron supplementation during infection increases the availability of pathogenic iron， which may change the outcome of the disease. At present， the clinical relationship between iron deficiency on immunity and infection is not clear. This article mainly reviews the effects of iron deficiency on immunity and infection， with a view to improving clinical understanding of iron deficiency， immunity and infection in children.

Key words：Iron deficiency;Immunity;Infection

铁广泛存在于自然界，作为人体和微生物的必须元素，从细胞到分子水平不同层面参与细胞的代谢，包括细胞呼吸、增殖、DNA和蛋白的合成等，而铁缺乏可累及多个系统，表现为贫血、免疫功能低下、精神行为异常、舌炎、异食癖等。缺铁根据程度分为铁减少期、缺铁性红细胞生成期（iron deficient erythropoiesis，IDE）和缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）3个阶段，前两个阶段统称为潜伏缺铁（latent iron deficiency，LID）。IDA作为儿童常见的营养性疾病，WHO报告称[1]，2011年全球近1.1亿儿童罹患此病。尽管通过饮食强化、口服补铁明显减少了缺铁性疾病，IDA仍为儿童期常见病，尤其是在不发达地区。单纯铁摄入不足、丢失过多等因素并不能完全解释缺铁仍较普遍的原因，也可能是机体为对抗一些疾病而发生的适应性改变[2]。同时，铁作为人体与病原菌竞争利用的营养元素，人体在病原菌感染后通过铁隔离机制减少铁的可获得性以对抗病原菌（营养性免疫）。而病原菌在低铁环境压力下通过合成嗜铁素、血红素受体等对抗上述机制以获取自身所需的铁[2，3]。临床工作中经常遇到因感染性疾病住院儿童对同时存在的IDA予以补铁治疗，感染期间补铁有可能干扰铁分布代谢影响疾病转归，其合理性需进一步探讨。本文就缺铁对免疫、感染的影响作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1缺铁对免疫的影响

1.1细胞免疫

1.1.1淋巴细胞数  研究显示[4，5]，IDA儿童T细胞数（未分类）明显低于健康对照，T细胞数与血清铁水平相关，B细胞数未受影响。另有研究显示[6-8]，缺铁儿童CD3、CD4计数，CD4/CD8比值均降低，而CD8未受影响;Attia MA等[9]研究显示，缺铁儿童CD4、CD8计数均低于健康对照，补铁可纠正T细胞数。另有研究表明[10-12]，缺铁对T细胞数有无明显影响。以上研究对象包括LID和存在炎症反应的儿童，未与IDA儿童进行区分，缺铁程度不同有可能影响研究结果。IDA儿童T细胞数下降原因可能与缺铁导致淋巴细胞增殖，所需的酶活性受抑制使其成熟障碍有关，此外IDA儿童T细胞（CD4+）数降低，有可能是细胞介导免疫功能受损，从而增加细胞内、外相关病原菌易感性有关。

1.1.2淋巴细胞功能  多项体外研究显示[12-15]，IDA儿童淋巴细胞经抗原（植物血凝素、刀豆蛋白A、白色念珠菌素）刺激后的转化增殖能力较健康对照人群明显降低，补铁后好转。Kulapongs P等[16]研究显示，8例营养不良伴重度IDA儿童的淋巴细胞增殖功能较健康对照儿童虽有降低但不显著，其中7例儿童存在钩虫感染，因此尚不明确IDA病因不同是否对免疫功能影响亦不同。此外，三项包括LID儿童淋巴细胞经植物血凝素刺激后的转化增殖功能的研究中[12-14]，一项显示LID组较健康对照明显降低[14]，另两项显示虽有下降但不显著[12，13]，其中在van Heerden C等[12]研究中淋巴细胞经刀豆蛋白刺激后转化增殖能力反而较健康对照和IDA人群升高，其认为单纯缺铁而无贫血可能与免疫增强相关，但缺乏相关依据。以上研究提示IDA儿童存在细胞免疫缺陷，而LID对细胞免疫的影响尚未确定。

体内研究显示[10，14，15]，相关抗原（包括白色念珠菌素、破伤风类毒素、白喉等）皮试（迟发性超敏反应）在IDA儿童中存在反应低下现象，补铁纠正贫血后部分皮试由阴性转阳性。而Wander K等[17]对前期评估早期感染病原暴露与细胞介导免疫关系的研究数据进行二次分析，结果未发现IDE或IDA对白色假丝酵母菌抗原皮试有影响，且有31.1%的患儿存在感染，有可能干扰研究结果。以上体内研究提示部分IDA儿童存在TH1细胞功能下降。

1.1.3细胞因子  研究显示[18]，IDA儿童IL-6水平明显低于健康对照儿童，血清铁与IL-6水平相关。但另一研究显示[19]，IDA儿童IL-6水平与健康对照无差异，但IDA儿童IL-2水平或活性明显低于健康对照，补铁可纠正IL-2水平。IL-6和IL-2主要来源于T细胞，功能包括刺激细胞增殖和急性时相蛋白合成，二者水平下降可能与T细胞数量及功能障碍有关。

1.2体液免疫  研究显示[20]，IDA儿童免疫球蛋白水平与健康对照无明显差别。其他研究显示，IDA组IgG4[11]、总IgG[18]或IgA与IgG[5]水平较健康对照明显下降。而另一项研究显示[14]，IDA组IgG和IgA水平略高于健康对照组，明显高于LID组，IgG和IgA升高考虑与多数入组病例前驱感染史有关。IDA对体液免疫影响的研究结果并不一致，目前更倾向于认为IDA对体液免疫无明显影响。

1.3非特异性免疫

1.3.1吞噬细胞  相关研究显示，IDA儿童单核细胞吞噬活性、中性粒和单核细胞氧爆发活动[11]、NADPH氧化酶活性[21]、四唑氮蓝试验[22，23]、中性粒细胞杀菌活性[14，22-24]明显低于健康对照儿童，补铁可纠正NADPH氧化酶活性、四唑氮蓝试验和中性粒细胞杀菌活性，反映吞噬细胞功能的不同指标在各研究间结果并不一致，以上研究中尚有部分显示IDA对四唑氮蓝试验[14，24]、中性粒细胞吞噬功能[23]、髓过氧化物酶和血清调理活性[23，24]无明显影响。提示IDA儿童可能存在吞噬细胞吞噬和杀菌功能异常。

1.3.2补体水平  研究显示[12，25]，LID、IDA儿童与健康对照儿童中补体C3/C4水平相当，而另一项研究显示[14]，补体C3明显高于健康对照，不除外与入组病例前驱感染有关。

2缺铁对感染的影响

2.1缺铁的保护作用  关于缺铁保护性作用的研究主要来自疟疾流行区。Gwamaka M等[26]对785例坦桑尼亚儿童从出生随访至3岁，结果显示LID显著降低疟原虫血症（23%）与严重疟疾（38%），与全因死亡率下降（60%）和疟疾相关死亡下降（66%）相关。另有研究显示[27-29]，LID或IDA可减少疟原虫血症及临床疟疾发病率，铁蛋白水平与疟疾发病率相关。与上述结果不同的是Wander K等[17]研究未发现IDE、IDA对抵抗疟疾发病具有保护作用，其研究结果的差异可能是Wander K等[17]研究数据来源于二次分析，入组时研究目的不同、诊断分类不清有可能干扰结果。Ghosh SK等[30]对330例印度奥里萨邦1～9岁儿童随访1年，结果显示疟疾发病率在血红蛋白（hemoglobin，HGB）正常、贫血及营养不良儿童中无明显差别，因该研究未交代贫血构成，不能明确缺铁与疟疾发病的关系。

在缺铁对其他儿童感染是否具有保护作用的研究中，Wander K等[2]以CRP作为感染指标，纳入270例5～10岁肯尼亚儿童，结果显示补铁增加感染风险（OR=2.9），IDE/IDA可能具有抵抗感染（OR=0.50）的作用，与缺铁程度无关。Wander K等[17]的另一项研究显示，IDE为呼吸道感染的保护性因素（aHR=0.24）。Hadley C等[31]同样以CRP作为感染指标，纳入1164例6～59月龄坦桑尼亚儿童，结果显示无缺铁及贫血和IDE两组分别有45%、51%CRP升高（P=0.1），IDA组有68% CRP升高（P<0.001），该研究不支持中度贫血具有保护作用。

2.2缺鐵与感染风险  缺铁对免疫功能的影响有可能增加人体对感染的易感性。多项病例对照研究显示[32-35]，贫血（以IDA为主）为儿童下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）风险因素。而Broor S等[36]研究显示，贫血与LRTI无明显相关性，该研究中入组儿童均为住院的重症LRTI病例，未纳入轻症病例，且未交待贫血原因，因此不能明确缺铁与LRTI关系。

因病例对照研究多为回顾性，急性感染或炎症可通过不同方式（溶血、抑制红细胞生成等）降低HGB水平，此时评价贫血与感染的关系不如前瞻性研究更有说服力。Levy A等[37]研究显示，出生后6个月时存在贫血是7～18月龄患腹泻（OR=2.87）和呼吸道感染（OR=1.99）的独立风险因素。Jayaweera JAAS等[38]关于贫血（IDA为主）与反复急性呼吸道感染、胃肠炎和尿路感染关系的研究显示，贫血是发生急性呼吸道感染（OR=3.08）和胃肠炎（OR=2.98）的风险因素，且明显增加反复急性呼吸道感染、胃肠炎儿童的尿路感染风险。Golz A等[39]关于IDA与反复急性中耳炎关系的研究显示，HGB水平与急性中耳炎反复次数呈反比。补铁可明显减少以上相关感染在贫血儿童中的复发次数或发病率[38，39]。Liao SL等[40]纳入423例婴儿从12月龄随访至3岁，以12月龄HGB水平作为参考，结果显示贫血与感染发病率无明显相关，但LRTI儿童平均铁蛋白水平较低。以上研究提示IDA可增加儿童患呼吸道感染、胃肠炎等疾病的风险。

2.3感染期間补铁是否加重现有感染  感染期间补铁并非没有风险，有可能增加血清游离铁、影响机体的铁隔离免疫而产生不良反应。最早Murray MJ等[41]报告72例因非疟疾住院成人和109例陪伴在经历饥荒到改善饮食过程中，伴随缺铁指标好转疟原虫增殖和疟疾发病增加。随后该作者在患IDA的索马里游牧民中进行的关于补铁对感染性疾病病程影响的研究显示[42]，补铁组发热及感染次数（40.8% vs 9.1%，50.7% vs 10.6%）较安慰剂组增多，包括激活已经存在的疟疾、布氏杆菌病和结核，其认为缺铁可能是一种生态妥协方式。Adam Z[43]关于儿童补铁与疟疾发病关系的研究显示，补铁组12周后疟疾发病较安慰剂组明显增加（RR=1.49）。Esan MO等[44]对年龄6～59个月伴中度贫血的HIV感染儿童随访6个月的研究显示，补铁明显增加疟疾发病（aIRR=1.81）。Goheen MM等[45]体外研究显示，疟疾流行区贫血婴幼儿补铁后红细胞恶性疟原虫生长率明显增高。以上研究提示补铁可诱发疟疾发病，目前关于口服补铁诱发感染发病的研究均来自疟疾流行区，未见非疟疾流行区报道。

2.4补铁与感染性疾病恢复  补铁纠正贫血改善免疫功能的同时有可能促进感染性疾病的恢复。有研究表明[46]，皮肤、口腔黏膜假丝酵母菌感染与缺铁有关，抗真菌治疗效果不理想，而补铁可明显改善患者临床表现。de Silva A等[47]关于补铁在伴或不伴上呼吸道感染儿童中减少呼吸道感染价值的研究纳入363例5～10岁斯里兰卡儿童，结果显示随访8周，补铁儿童上呼吸道感染次数和患病天数明显低于安慰剂对照，提示纠正缺铁有助于上述感染性疾病恢复。因相关研究较少，有待今后进一步证实。

3总结

目前研究显示缺铁对儿童免疫功能的影响主要在IDA阶段，表现为T细胞数量和功能、细胞因子（IL-6、IL-2）水平下降，可能伴有吞噬细胞功能下降。缺铁既是减少疟疾发病和减轻病情保护性因素，又是患呼吸道感染等疾病的风险因素。补铁纠正缺铁可改善免疫功能，减少呼吸道感染等反复感染次数，有利于病情恢复，但有诱发疟疾等感染性疾病发病的可能。目前关于儿童缺铁与免疫、感染关系的研究多源于早期研究，且质量相对不高，需更多证据揭示缺铁与免疫、感染的关系。

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收稿日期：2020-04-04;修回日期：2020-04-30

編辑/杜帆

作者简介：孟宪坤（1976.8-），男，江苏沛县人，本科，副主任医师，主要从事儿科感染性疾病的研究