艾阳 李必龙 朱春甲 汪坤 吴方斌

房颤可发生于器质性心脏病病人及正常人中，心房附壁血栓形成、心功能下降、心室率不规则是房颤病人的主要病理生理特点。有研究证实，老年病人房颤发生率高达7%[1-2]。目前，国际上鲜有针对老年非瓣膜性房颤病人用药安全性及有效性的研究。本研究观察以利伐沙班为代表的非维生素K口服抗凝药(NOACs)低剂量应用于老年非瓣膜性房颤病人抗凝治疗的效果，并与华法林组进行比较，探讨低剂量利伐沙班的疗效和安全性，为低剂量利伐沙班在老年非瓣膜性房颤中的应用提供临床借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2019年3月铜陵市人民医院心内科收治的应用口服抗凝药物的年龄>65岁的非瓣膜性房颤病人共计66例。排除标准：(1)中/重度二尖瓣狭窄、机械瓣膜置换术后等房颤类型；(2)临床上有明显的活动性出血史者；(3)已致严重凝血异常和出血风险的Child-Pugh C级肝硬化；(4)严重肾衰竭(肌酐清除率<10 mL/min)；(5)对华法林、利伐沙班或辅料过敏者。将66例病人随机分为利伐沙班组和华法林组，其中利伐沙班组33例，男18例；华法林组33例，男17例。每位病人均行CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分以评估血栓栓塞风险和出血风险。采集病人身高、体质量、吸烟史及饮酒史等基本信息，并计算BMI。入院第2天清晨空腹抽静脉血，在我院检验科完成血常规、凝血功能及各项生化指标检测。2组病人基本特征比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。

表1 2组病人基本临床资料比较

1.2 治疗方法 利伐沙班组给予低剂量利伐沙班(拜瑞妥；拜耳制药公司，国药准字J2018075)10 mg，1次/d；华法林组给予华法林(上海信宜制药公司，国药准字H31022123)，起始量为1.25～2.50 mg，1次/d，监测INR，目标INR为2.0～3.0，达标后每4周复查INR，如发现未达目标INR者，每次以0.625 mg增减剂量。2组随访9个月，期间如出现危及生命的出血事件则退出治疗。

1.3 观察指标 2组病人治疗1、3、6、9个月后的Hb、RBC、PLT、PT；汇总出血事件，包括轻度出血(皮肤/黏膜出血)、明显出血(血尿、黑便、呕血)、危及生命的出血(内脏/颅内出血)事件；并记录不良反应、新发缺血性卒中发生率以及因各种不良事件而就诊的被动就诊率。

2 结果

2.1 2组安全性比较 2组病人时间和方法在治疗1、3、6、9个月后Hb、RBC、PLT及PT上的主效应差异均无统计学意义(P>0.05)；时间和方法的交互作用亦无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组病人血常规及凝血指标比较

2.2 2组出血事件、新发缺血性卒中及其他不良反应发生率比较 2组中血尿、黑便、呕血及皮肤/黏膜出血发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，皮肤/黏膜出血均较为轻微，多为少许皮下瘀斑或牙龈出血；有部分华法林病人需根据INR调整华法林剂量，所有血尿、皮肤/黏膜出血病人7 d内复查时均症状消失；黑便及呕血病人在应用质子泵抑制剂14 d内大便隐血转阴、无呕血复发。在危及生命的出血事件中，华法林组出现1例颅内出血(3.03%)，利伐沙班组未发现脑/内脏出血病例。2组出血事件和其他不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。华法林组新发1例缺血性卒中(3.03%)，利伐沙班组未发现缺血性卒中病例，2组新发缺血性卒中发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。2组因出血事件、不良反应、新发卒中等事件的被动就诊率在各时间段差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

表3 2组病人出血事件、不良反应、新发脑卒中发生率比较(n,%)

图1 2组病人被动就诊率

3 讨论

华法林属香豆素类抗凝剂，通过抑制维生素K在肝脏合成凝血因子从而达到抗凝的目的，同时产生并调节体内对纤溶系统血栓的清除机制，其作为传统的抗凝药物应用于房颤已被证实有效，但应用过程中需监测INR，且受食物、药物影响大，易发生抗凝不足或抗凝过度导致出血事件发生[3-4]。利伐沙班作为新型口服抗凝药物，其通过拮抗Xa因子产生抗凝作用，具有起效及代谢均迅速且受药物和食物干扰较少、无需监测INR、不良反应相对少、服用者耐受性高等特点[5-6]。以利伐沙班为代表的NOACs在欧洲新诊断房颤病人中的使用率已达90%以上，并且NOACs在抗凝药物中的比重正逐年上升[7-9]。Cowan等[10]研究发现，NOACs显著提高了非瓣膜性房颤病人的抗凝率，有效地减少了新发缺血性卒中发生率，且出血事件的发生率无显著增加。2019年美国指南和2016欧洲指南均已经将包括利伐沙班在内的NOACs列为房颤抗凝的优先推荐等级(Ⅰ类推荐，A级证据)，认为其在疗效方面与华法林相当，而且出血事件发生率不多于华法林[11]。我国目前房颤病人因预防卒中而接受有效抗凝率与西方发达国家相比仍然较低，并且地域之间、不同等级的医院之间存在较大差异[12-13]。

目前，用于非瓣膜性房颤抗凝的利伐沙班推荐剂量为20 mg/d，低体质量、高龄(>75岁)病人酌情使用15 mg/d[14-15]。针对我国地区差异，长期口服华法林抗凝的老年非瓣膜性房颤病人中有相当一部分因为各种原因不能定期监测INR，这类病人存在巨大的潜在出血风险。口服利伐沙班不需要定期监测INR，方便该类病人使用，有利于提高老年病人用药依从性。考虑到利伐沙班在国内的价格以及亚洲与欧洲及北美地区人种的差异，可能应用低剂量利伐沙班就可在我国老年非瓣膜性房颤病人中达到有效的抗凝效果。本研究发现，利伐沙班组与华法林组轻、中、重度出血发生率差异均无统计学意义；低剂量使用利伐沙班未发现危及生命的重度出血(内脏/颅内出血)和新发缺血性卒中病例，而华法林组各发现1例。

综上所述，低剂量利伐沙班对老年非瓣膜性房颤病人的抗凝效果与华法林类似，未出现危及生命的出血事件，其抗凝效果肯定，且经济安全。