胡卉华 张 晶 徐海鹏 林 动 王 强 许 凌 何志勇

福建省肿瘤医院(福建医科大学附属肿瘤医院)胸部肿瘤内科，福建省福州市 350014

经过近15年的发展，非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗模式发生了很大的改变。对于驱动基因阳性的NSCLC患者来说，靶向治疗给其带来了明显的获益[1]。目前蓬勃发展的免疫治疗，给部分驱动基因阴性的患者也带来巨大的生存获益[2]，但仍有部分NSCLC不能从这些治疗方式中获益。化疗是这部分患者必要的治疗方法。但传统的化疗治疗有效率低，患者获益有限。在现有药物的基础上，迫切需要新的治疗方法以改变目前的治疗现状，节拍化疗是规律给予低剂量的细胞毒药物，可以通过不同的机制产生抗肿瘤效应，譬如抗血管生成：靶向作用于肿瘤血管、通过抑制调节性T细胞以及诱导树突细胞成熟来加强抗肿瘤的免疫反应等[3]。爱斯万(S-1)是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶以及奥替拉西钾以1∶0.4∶1的摩尔比例组成，通过在体内转化成5-FU而发挥抗肿瘤效应。由于其良好的疗效和可控的毒性反应，它是治疗NSCLC化疗药物中的可选药物之一[4]。S1口服剂型可以和许多化疗药物进行联合使用，并且口服给药，方便使用，是进行节拍化疗的合适药物。现对2016年1月—2018年12月我院收治的48例接受口服S1节拍化疗联合多西他赛治疗晚期一线治疗失败的NSCLC患者临床资料对象进行回顾性分析，探讨其疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2018年12月我院收治的48例接受口服S1节拍化疗联合多西他赛的晚期NSCLC患者，所有患者均签署知情同意书。入选标准：(1)福建省肿瘤医院经病理或细胞学确诊的晚期NSCLC患者，临床分期为ⅢB/Ⅳ(依据第8版AJCC分期)；(2)影像学资料提示一线治疗中进展或治疗后复发；(3)至少接受2个疗程的口服S1+多西他赛化疗；(4)PS评分1分；(5)有可评价病灶。排除标准：(1)有严重的伴随疾病；(2)预计生存时间<3个月；(3)PS评分>1分；(4)肝肾功能异常，如血清总胆红素≥1.5倍正常值的患者，血清肌酐<1.5mg/dl；(5)中性粒细胞计数绝对值≤1 500/μl的患者；(6)既往接受过放疗的患者；(7)既往接受过多西紫杉醇治疗；(8)对S1或多西紫杉醇过敏的患者。

1.2 治疗方法 S1(20mg d1～d14)+多西他赛(60mg/m2d1)，每21d为1个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受时停药，若发生Ⅳ级以上毒性，可考虑给予多西他赛调整剂量至(50mg/m2d1)。

1.3 观察指标及评价标准 主要研究终点包括ORR，次要研究终点包括PFS、OS及不良反应。患者每2个周期或因症状明显加剧进行相关影像学检查评价，包括计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等。按照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。以CR+PR计算总有效率(ORR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。无进展生存时间(PFS)定义为从接受化疗开始至疾病进展的时间或死亡时间。药物不良反应(AE)：根据常用药物毒性标准(CTC) AE V4.0版制定的药物不良反应进行分级。

1.4 随访 采用病例记录和电话方式进行随访，末次随访时间为2019年4月1日。无患者失访。

1.5 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件分析数据，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 中位年龄为63岁(38～72岁)。年龄≤60岁12例(25.0%)，年龄>60岁36例(75.0%)；男34例(70.8%)，女14例(29.2%)；病理类型：腺癌28例(58.3%)，鳞癌14例(29.2%)，其他类型6例(12.5%)；吸烟状态：有32例(66.7%)，无16例(33.3%)。大部分是男性、吸烟、腺癌、年龄>60岁的患者。 48例患者本次治疗为二线治疗。所有患者临床分期均为Ⅳ期，且PS评分均在1分以上。鳞癌患者均未进行表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)或ALK融合基因检测，而腺癌患者经分子病理检查，均为检出EGFR、ALK等常见驱动基因。

2.2 生存结果 入组的48例患者均完成了2个周期以上S1联合多西他赛的治疗。中位随访时间为 14(5～29)个月。患者的中位治疗周期数为2(1～8)个周期，2例患者因不良反应停止治疗或减量治疗。无患者达到CR，6例(12.5%)患者达PR，20例(41.7%)达SD，22例(45.8%)为PD。患者的ORR为12.5%，DCR为54.2%。生存分析结果显示全部患者的中位PFS为4个月(见图1)，中位OS为10个月(见图2)。根据病理类型进行分层，腺癌的患者中位OS为9个月，包括鳞癌的其他类型中位OS为10个月，两者比较无统计学意义(见图3)。

图1 PFS生存曲线

图2 OS生存曲线

图3 腺癌和其他类型的OS生存曲线差异

2.3 不良反应 48例患者中，部分患者出现了Ⅲ级的副作用，没有出现Ⅳ级或不可耐受的毒性反应。发生的不良反应最常见的血液学毒性是中性粒细胞减少，最常见的非血液学毒性是消化道反应(见表1)。没有患者因AEs出现死亡，部分患者因治疗AEs需要住院治疗。没有患者因AEs而终止治疗。

表1 治疗相关不良反应[n(%)，n=48]

3 讨论

由于分子诊断技术和免疫学的进展，目前非小细胞肺癌的治疗方式出现了多样化的特点，目前包括传统的化疗、靶向治疗、免疫治疗，使部分人群生存获益明显[5]。但仍有部分人群在现有的治疗基础上未获得生存的提高，探讨新的治疗策略仍然十分

必要。节拍化疗是在2000年由hanahan提出，采用低剂量的细胞毒药物，相当于传统剂量的1/10～1/3，不间断的持续或高频率给药，达到抑制肿瘤的目的[6]。随着对节拍化疗认识的加深，目前其抗肿瘤机制大概有以下4点：(1)抑制活化的血管内皮细胞(CECs)和循环内皮祖细胞(CEPs)；(2)上调内源性血管生成抑制因子血小板反应蛋白1(TSP-1)，下调VEGF、PDGF等促肿瘤血管生成因子；(3)通过抑制调节性T细胞(Treg)发挥免疫增强作用；(4)直接作用于肿瘤细胞与肿瘤干细胞。节拍化疗作为1个新的治疗策略，在各种实体瘤上进行了大量研究，证明其是安全、有效的。而目前晚期非小细胞肺癌标准的二线治疗是单药的多西他赛或培美曲塞的化疗，其总体有效率低，化疗联合其他治疗方法可提高有效率，譬如联合抗血管生成药物雷莫芦单抗，小分子抗血管生成药物，但目前将节拍化疗与传统的化疗相结合目前鲜见临床报道。

S1对NSCLC的疗效在LETS研究中得到证实，研究显示S1联合卡铂对比紫杉醇联合卡铂在一线治疗中OS相当(15.3个月VS 13.3个月)，PFS(4.1个月VS 4.7个月)[7]，S1治疗复发性非小细胞肺癌多为Ⅱ期临床研究，中位OS在8～10个月，ORR约12%作用。并且S1作为口服药物，适合节拍化疗，也适合和不同的治疗方式进行联合。

Yu Nishijima-Futami[8]观察了30例S1联合贝伐珠单抗在一线耐药的非小细胞肺癌中的疗效和安全性，中位PFS 4.8个月，中位OS为13.8个月，总有效率6.7%,DCR率80%，并且无4级不良反应发生。 Lu Yang[9]报道了42例EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌接受S1联合EGFR-TKI二线治疗的研究，中位PFS达4.0个月，中位OS达31.9个月，疾病控制率达69%，但本研究没有获得CR和PR的患者，也未报道严重的不良反应。本研究中的DCR率为54.2%，中位PFS为4个月，略低于前2项研究，考虑与选择的患者不同有一定关系。他们的研究都包含了驱动基因阳性的患者。本研究同时做了分层分析，数据显示腺癌和其他类型在总生存上也没有明显差别，但由于本研究的患者中病例腺癌比例比较高，鳞癌比例低，混杂了不同的病理类型，需要提高病例数和减少混杂因素来进一步验证不同的病理类型采用节拍化疗是否会有不同的疗效。

Chihara[10]则在晚期NSCLC患者一线耐药的患者进行了S1联合紫杉醇的方案治疗，其采用S1的常规剂量给药(d1～d14 80,100,and 120mg/d 根据体表面积<1.25m2,1.25～1.5m2,and >1.5m2)，紫杉醇(80mg/m2d1 d8),入组的40例患者中，ORR为27.5%，DCR为75.0%，最常见3～4级的血液毒性为贫血和中性粒细胞减少，非血液学毒性主要为口腔炎，发生率为12%、7%和5%，与本研究相比，疾病控制率相近，但不良反应发生率要低于本研究，考虑主要和联合的药物不同有关。

本研究则是首次采用S1药物进行节拍化疗和二线标准方案联合在晚期非小细胞肺癌二线当中应用，全部患者均完成了最少两个周期的治疗，虽然总体的有效率不高，但不低于二线治疗方案，但是部分患者发生了严重的不良反应，这与本研究患者年龄>60岁的所占比例高有一定的关系，且入组的患者全部是PS状态高于1分的，因此，节拍联合二线标准化疗在高龄患者中应用需要谨慎，选择患者进行节拍化疗的联合是下步研究要考虑的问题。

另外，目前的标准二线治疗除了多西他赛和培美曲赛之外，目前免疫检查点也可以作为二线治疗的选择，Nobumasa Tamura等人[11]报道了在免疫检查点抑制剂之后选择S1治疗可以明显改善生存，因此，提示也可以节拍化疗联合免疫检查点抑制剂。

总之，S1节拍化疗联合多西他赛可作为治疗晚期NSCLC选择性人群的治疗方案，但需要进一步探讨其最佳的使用剂量和联合方式。并且，随着治疗模式的改变，也许会有更优的治疗模式。