赵曙刚 汪林娇

1.云南省德宏州人民医院药剂科，云南芒市 678400；2.云南省德宏州人民医院检验科，云南芒市678400

医学实践的不断发展与药品说明书内容更新迟缓两者之间的矛盾是导致超说明书用药行为发生的主要原因[1]，目前我国对超说明书用药尚无明确立法[2]，据统计国内医院常用处方中，超说明书用药处方约占21%，其中有循证医学证据支持其用药的有效性和安全性仅占27%[3]，如何更好地引导与规范超说明书用药，成为医疗行业中的热点问题，引起了整个医疗行业的高度重视，现对某院2018 年7 ～9 月的门诊处方超说明书用药情况进行统计分析，为临床规范超说明书用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

资料来源于某院2018 年7、8 月每月随机选取15d 为抽样日，9 月随机选取20d 为抽样日，每抽样日随机提取100 张处方，共5000 张，包含16 750 条医嘱，涉及271 种药品作为研究对象，对超说明书用药处方进行分析。

1.2 方法

1.2.1 数据采集 对处方中的（1）年龄（1 岁以下患儿准确到日龄）；（2）性别；（3）体重（儿科处方）；（4）全部临床诊断；（5）处方医嘱，包括药品名称、剂量、给药次数、给药途径等使用Microsoft Excel 2007 采集数据。

1.2.2 超说明书用药判断标准 本次调查严格以医院使用药品所附的说明书为依据，根据患者的基本信息和诊断对每条医嘱逐项判断其是否与药品说明书相符，如不符分别按四种类型进行统计：（1）超适应人群用药：包括说明书未提及特殊人群（如妊娠期妇女、儿童、老年人等）用药信息的用药或超出年龄、适应人群范围的用药，如“儿童使用前请咨询医师或药师”“儿童用量酌减”“儿童应在成人监护下使用”者，不作为超说明书用药；（2）超适应证用药：其中，①处方临床诊断所列疾病可能出现的症状与药品说明书标明的适应证符合时，不作为超说明书用药；②以主诉症状为临床诊断的处方，则严格限定该症状与药品说明书标明的适应证是否相符[4]；（3）超剂量或频次用药；（4）超给药途径用药。统计时对同一条医嘱中存在的多个超说明书用药类型者均分别做记录。

2 结果

2.1 超说明书用药发生率

在抽取的5000 张门诊处方中，超说明书用药的发生率见表1。

表1 门诊处方抽样及超说明书用药发生率

2.2 超说明书用药类型

在3590 条超说明书用药医嘱中存在3859 项超说明书用药情况，按不同类型分类见表2。

表2 不同类型超说明书用药分类情况

2.3 超说明书用药的循证医学证据依据分类

本次调查的3590 条超说明书用药医嘱均有指南专家共识、临床试验不同级别证据支持的有2922条，占81.39%，见表3。

表3 超说明书用药依据分类

3 讨论

3.1 超说明书用药总体情况分析

本次调查显示某院门诊超说明书用药为21.43%，与国外普通成人超说明书用药占到7.5%～40%[5]和美国对1 亿5 千万张处方160 种常见药品存在超说明书用药的处方占21%[6]相一致，但大于XU MD 等[7]国内综合性医院的同类研究，表明某院的超说明书用药具有一定的普遍性，在3590 条超说明书用药中经查证有不同级别证据支持的有2922 条，占81.39%，说明大部分超说明书用药均有诊疗规范、指南专家共识、临床试验证据的支持，但级别较高的国内外指南推荐仅占32.54%，证据质量不高应引起重视。

3.2 超说明书用药类型分析

3.2.1 超适应人群用药 目前儿童中呼吸道疾病为高发病率，尤其是5 岁以下儿童，据统计每年多数发生3 ～8 次[8]，儿童中最为常见的是感染性疾病且为主要死因[9]，发病率高其相应的治疗药物使用频率也高，因此造成该类药物超说明书使用频率相应较高，本次调查中最常见的超说明书用药如注射用哌拉西林他唑巴坦、注射用头孢唑肟钠等在其说明书中明确注明了相应的年龄使用本品的安全性和有效性尚未确定，但《国家抗微生物治疗指南》中对以上抗生素在儿科中的应用从体重（＜2kg 或＞2kg）和日龄（0 ～7d、7 ～28d、＞28d）做出了剂量推荐，因此这类超说明书有指南的支持，有其合理性。由于儿童身体各脏器功能尚不健全，较成人更易发生药品不良反应，但目前药品说明书恰恰对儿童这类人群的用药信息相当缺，本次调查最常见的2 岁以下的儿童使用热毒宁注射液，说明书中只提到3 岁以上的儿童使用信息，而对于3 岁以下的儿童使用说明书上并无相关信息；另一种超适应人群用药表现为说明书未提及儿童用药信息的用药，因缺少儿科临床试验，儿童用药常缺乏证据，超说明书用药情况普遍存在[10],如儿科常用的茵栀黄口服液、百蕊颗粒等中成药，说明书中未提及到儿童人群用药的任何相关信息，虽然中成药依从性好，服用方便，不良反应小，但未进行过临床验证试验，其在儿童用药的安全性缺乏足够的证据来支持。

3.2.2 超剂量和给药频次用药 超剂量和给药频次用药在本次调查中占31.25%，最为常见的是儿科门诊处方中短效β-内酰胺类抗菌药物的应用，常超出最大使用剂量的20%，而频次是每日1 次，而说明书要求每天最少2 次以上静脉滴注，经分析最为常见的主要原因是：（1）青霉素类及头孢类注射液临床使用广泛，从安全性考虑，较适合儿科用药；（2）从儿童的依从性考虑，一日多次静脉给药存在较大的困难；（3）可能个别临床医师误认为提高给药剂量，会具更强的抗菌效果，因此本研究中超剂量与给药频次所占比例较高，但β-内酰胺类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，因此在给药时应延长血药浓度超过或达到MIC 的时间，达到两次给药间隔时间的40%～50%以上则有利于杀菌,因此上述超剂量和频次给药是不合理的，宜将短效β-内酰胺类药物一日剂量分2 ～4 次给予。

3.2.3 超给药途径用药 本次调查中，超给药途径占23.40%，超给药途径用药主要表现在：（1）注射剂型用于口服、雾化、局部用药，如50%葡萄糖注射液用于口服葡萄糖糖耐量实验前的准备，其原因是医院缺乏合适的剂型供应；注射用重组人干扰素alb在儿科用于雾化的处方比较常见，属于超给药途径用药，在2015 版《重组人干扰素alb 在儿科的临床应用专家共识》中推荐重组人干扰素alb 肌注或雾化吸入两种给药途径用于儿科的毛细支气管炎、病毒性肺炎、手足口病；超途径给药除了注射用重组人干扰素a1b 外，注射用地塞米松磷酸钠、糜蛋白酶、氨溴索用于雾化吸入也比较突出，在2016 的《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》中特别提到“呼三联”（地塞米松、庆大霉素、α 糜蛋白酶）的超途径用药的不合理性，这个共识从剂型角度来分析是不支持非雾化剂型用于雾化，因为非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求，雾化制剂要求剂型的颗粒0.5 ～5μm，颗粒太大不能到达肺部，太小不能沉积被呼出，另外用盐酸氨溴索注射剂直接雾化吸入存在以下问题[11]：①缺乏用药剂量及疗程的统一标准，缺乏疗效的稳定性和最大化数据；②缺乏安全性，盐酸氨溴索注射剂对鼻腔和整个呼吸系统的安全性尚缺乏有效证据；③ 缺乏便利性，其超途径雾化吸入给药的药理性仍有待高质量临床研究及制剂学评价进一步论证。（2）专用剂型用于其他局部用药，如马来酸噻吗洛尔滴眼液用于婴幼儿的血管瘤的外敷，既超适应证又超用途，在第16版的《血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南》中推荐马来酸噻吗洛尔滴眼液局部外用于浅表型婴幼儿血管瘤，这类用药往往有指南支持的合理性。

3.2.4 超适应证用药 超适应证用药在本次调查中所占比例最低，为11.66%，如低分子肝素钙用于复发性流产，其说明书中的适应证未有用于复发性流产,而且在孕妇及哺乳期特殊人群用药项下注明须慎用，但第16 版的《复发性流产诊治的专家共识》中推荐用于治疗妊娠期血栓前状态，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24h 停止使用；主要用于晚期乳腺癌绝的来曲唑用于不孕，在第16 版《促排卵药物使用规范》中推荐用芳香化酶抑制剂来曲唑用于不孕，其药理作用就是限制了雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，影响雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，促进卵泡发育；卵泡内雄激素的蓄积还可提高卵巢对激素的反应性。注射用地塞米松磷酸钠用于孕32 周的先兆早产，在第14 版《早产的临床诊断与治疗指南》中推荐地塞米松糖皮质激素用于促胎肺成熟，所有妊娠28 ～34+6周的先兆早产应当给予1个疗程的糖皮质激素，能降低新生儿死亡率、呼吸窘迫综合征等的发病率以及缩短新生儿入住ICU 的时间，本次所调查的超适应证用药均有指南共识和循证证据的支持。

3.3 规范超说明书用药的建议

超说明书用药在临床实践创新发展中发挥着重要作用，也引发了药品安全性、有效性、医疗责任和伦理学等一系列问题[12]，目前我国针对超说明书用药尚无做出明确的规定，是否应该允许或禁止超说明书用药国内医药界问题尚无统一意见，虽然超说明书用药的合理性得到大多数临床医务人员的认可[13]，但超说明书用药的不良反应使医生和药师面临着法律风险，据国外的报道：按药品说明书用药的不良反应是59%，而超说明书用药可达75%[14]，通过本次调查发现我院门诊处方超说明书用药现象较为普遍，存在着一定的合理性和不可避免性，因此对超说明书用药行为只能加强管理而不能禁止，为了做到既要保障患者利益, 又要合理合法规避执业风险，因此建议：（1）医务科应建立超说明书用药管理制度，规范制定干预流程，对临床确需要的超说明书用药定期进行风险评估分级、备案，明确超说明书用药处方权与审核权的人员范围；（2）明确需要超说明书用药，必须保障患方知情同意，按超说明书用药的风险级别采取不同的知情同意措施，如医师双签名、口头告知、签知情同意书，所有的超说明书用药都要记入病历；（3）建立药师超说明书用药审方分级制度，加强超说明书用药知识培训，以保障患者用药安全，防控用药风险。