邱志泽， 林武， 张宏江， 唐钊， 彭祺祺

珠海市中西医结合医院普通外科(广东珠海 519020)

随着现代生活习惯的改变，甲状腺疾病的发病率不断上升，而甲状腺结节是目前临床上最常见的甲状腺疾病，超过5%的甲状腺结节有可能最终演变成甲状腺癌[1-2]。一旦通过临床诊疗高度怀疑或抽吸活检确诊为甲状腺癌的患者，通常治疗手段以外科切除手术为主，而行甲状腺切除手术的患者通常会表现出切口痛、吞咽痛和咳嗽痛等“三痛”症状[3-4]。虽然随着腔镜技术的引入与发展[5]，能够更好地缓解患者的疼痛症状，但是围术期中任何刺激都会促使机体产生应激反应，特别是患者术后的疼痛感，有研究发现围术期患者因害怕手术而产生的焦虑的精神状态、手术牵拉神经反射和颈部过度伸展等都会促使患者出现术后头痛、眩晕、呕吐等不良反应[6-7]。为了缓解患者的疼痛感，临床上往往会采用麻醉药物联合镇痛药的方式进行联合处理。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，是一种非选择性的非甾体类抗炎镇痛药物，能够通过静脉注射给药，主要是通过脂微球作为载体，发挥靶向炎症和创伤组织聚集的作用，可以减轻手术区域炎症反应，从而发挥镇痛作用[8-9]。但也有研究[10]发现，单用氟比洛芬酯的镇痛效果并不强，因此，本研究引入超前镇痛的概念[8]，于伤害性刺激发生前给予氟比洛芬酯进行镇痛治疗，然后于手术时采用联合用药来进行镇痛治疗，探究氟比洛芬酯联合丙泊酚对行甲状腺手术患者的镇痛效果和应激反应的影响，为甲状腺手术患者的镇痛治疗提供一定的理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年9月至2018年12月在我院择期进行甲状腺切除手术的患者110例，按照随机数字法分成观察组(氟比洛芬酯+丙泊酚)和对照组(丙泊酚)，每组55例患者。ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄20～57岁，体重49～72 kg。排除：(1)心、肺、肝、肾等重要器官功能不全的患者；(2)有凝血机制障碍的患者；(3)有高血压、糖尿病等慢性疾病的患者；(4)有非甾类抗炎药过敏史的患者；(5)术前1～2 d内服用过阿片类药物及其他镇痛药物的患者。所有入选患者及其家属均对本研究的内容和意义知情并已签署知情同意书，且本研究已经获得我院伦理委员会的批准同意。两组患者在性别比、体重、年龄、手术时间等一般资料上均差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 麻醉方法 术前常规禁水禁食8 h，手术前30 min所有入选患者均进行肌内注射阿托品0.5 mg，建立静脉通道，常规监测患者的生命体征，包括围术期患者的血气指标，包括心率(HR)、收缩压、舒张压、血氧饱和度等。麻醉诱导前，观察组患者静脉注射氟比洛芬酯(北京泰德制药股份有限公司)100 mg，而对照组患者则是静脉注射生理盐水10 mL。随后所有患者给予丙泊酚 (四川国瑞药业有限责任公司)1.5 mg/kg、瑞芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司) 2 μg/kg、顺式阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司) 0.2 mg/kg和咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司)0.05 mg/kg进行麻醉诱导，气管插管后连接呼吸机，调整呼吸参数，设定潮气量为8～10 mL/kg，呼吸比为1∶2，呼吸频率为12～16次/min，使呼气末CO2维持在35～45 mmHg范围，麻醉维持阶段丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量输注维持麻醉。手术结束时观察组患者给予氟比洛芬酯100 mg缓慢静脉注射，对照组患者则静脉注射生理盐水10 mL。在手术过程中，当收缩压<90 mmHg，则需经静脉注射 6 mg麻黄素，而HR低于50次/min时，可静脉注射 0.5 mg 阿托品，在患者躁动加重时，则需给予 0.5 mg/kg 丙泊酚。

1.3 评判标准与观察指标 视觉模拟评分法(visual analog score，VAS)：疼痛程度评分为0～10分，其中0分为没有任何疼痛，1～2分为偶尔有轻微疼痛，3～4分为常有轻微疼痛，5～6分为中度疼痛但能忍受，7～8分为重度疼痛尚可忍受，9～10分为无法忍受的剧痛。Ramsay 镇静评分法(Ramsay评分)：1分为烦躁不安；2分为清醒并能安静合作；3分为嗜睡但能听从指令；4分为睡眠状态但可唤醒；5分为睡眠状态，对强刺激有反应；6分为深睡眠状态呼唤不醒。

记录麻醉诱导前(T0)、手术结束时(T1)、手术后12 h(T2)和手术后24 h(T3)患者的HR和平均动脉压(MAP)；同时在T0、T1、T2、T3时间点采集患者的外周静脉血3～5 mL，离心后分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者不同时间点血清中的皮质醇(cortisol，Cort)(人皮质抑素/皮质醇稳定蛋白ELISA试剂盒，武汉华美生物工程有限公司)、白细胞介素-2(IL-2)(人IL-2 ELISA试剂盒，武汉华美生物工程有限公司)和白细胞介素-6(IL-6)(人IL-6 ELISA试剂盒，武汉华美生物工程有限公司)的含量。同时观察术后24 h和48 h两组患者的镇痛镇静效果(Ramsay评分和VAS评分)。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点HR和MAP的比较 两组患者T0时的HR和MAP的差异均无统计学意义(P>0.05)，而在T1、T2和T3时，两组患者的HR和MAP均呈现先升高后降低的变化，但是观察组患者的HR和MAP的变化明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，与T0时相比，观察组不同时间点的HR和MAP并没有明显变化(P>0.05)，而对照组不同时间点的HR和MAP的变化较为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，术后24 h(T3时)患者的HR和MAP已恢复正常，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时间点的HR和MAP的比较

2.2 两组患者术后VAS评分、Ramsay评分比较 两组患者在术后均能获得较好的镇痛镇静效果，但是对照组患者术后24 h和48 h的VAS评分明显高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)，而术后48 h的Ramsay评分明显低于观察组，差异也有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者术后VAS评分、Ramsay评分的比较 分

2.3 两组患者不同时间点血清中皮质醇、IL-2和IL-6的含量变化 与T0时间点相比，T1、T2和T3时两组患者血清中皮质醇、IL-6的含量均明显升高，而血清中IL-2的含量则是明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；另外，观察组患者血清中皮质醇和IL-6的含量变化明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而观察组患者血清中IL-2的含量变化明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而且同一时间点上观察组患者血清中皮质醇、IL-6和IL-2的含量明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者不同时间点皮质醇、IL-2和IL-6的含量

3 讨论

随着现代疾病筛查技术的发展，通过健康体检甲状腺疾病筛查检测出甲状腺结节的阳性率不断升高，且甲状腺疾病多发于中青年患者[11]。由于外科手术后通常会留下切口瘢痕，对于女性患者而言，瘢痕的出现也是极大程度地影响了患者皮肤的美观性[12]。虽然随着现代腔镜技术的引入与发展，能够更好地缓解患者的疼痛症状，但是围术期中任何刺激都会促使机体产生应激反应[5]。甲状腺手术会造成组织创伤，促使机体释放多种炎症因子，并激活机体的补体系统，进一步加强机体的应激反应[13]。应激反应是一种非特异性全身反应，是神经、内分泌和免疫系统相互影响的一种反应，由神经系统启动，通过交感神经-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统等的作用来反映，从而引发一系列的生理反应[14-15]。此外，炎症因子在切口部位也会增强患者痛觉感受器的敏感性和组织的痛敏状态，从而促使患者疼痛感更加强烈，导致患者术后发生不同程度的不良反应[16]，有研究发现围术期患者因害怕手术而产生的焦虑的精神状态、手术牵拉神经反射和颈部过度伸展等都会促使患者出现术后头痛、眩晕、呕吐等不良反应[6-7, 17]。因此，临床上常常采用麻醉药物联合镇痛药物的方式进行围术期镇痛治疗[18]。

氟比洛芬酯是一种非选择性的非甾体抗炎药物，主要通过靶向作用于受损部位和炎症部位并实现靶向聚集的功能，能够抑制前列腺素的合成和炎症反应，从而发挥镇痛效果[9, 19-20]；氟比洛芬酯还可以减少局部、脊髓和中枢的敏感性，提高患者的痛阈，从而降低患者疼痛的感觉[20-21]。氟比洛芬酯作为一种非甾体抗炎药物，还可以减少阿片类药物的不良反应的发生，例如恶心、呕吐、呼吸抑制、血流动力学不稳定和嗜睡等[20, 22]。氟比洛芬酯在体内的半衰期是5.8 h，代谢产物大约有一半是从尿中排出，不会在体内造成蓄积状态[23]。但也有研究[10]发现，单用氟比洛芬酯的镇痛效果并不强，因此，本研究引入超前镇痛的概念[8]，超前镇痛是指在伤害性刺激发生之前采用一定的方式降低外周和中枢的敏感性，从而达到术后镇痛或者缓解疼痛的目的。本研究通过在麻醉诱导前给予静脉注射氟比洛芬酯，然后再给予丙泊酚1.5 mg/kg、瑞芬太尼2 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg和咪达唑仑0.05 mg/kg进行麻醉诱导，麻醉维持阶段采用丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量输注维持麻醉，手术结束时观察组患者给予静脉注射氟比洛芬酯进行联合镇痛治疗，观察两组行甲状腺切除术患者的临床镇痛效果。结果显示，两组患者在术后均能获得较好的镇痛镇静效果，但是对照组患者术后24 h和48 h的VAS评分明显高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)，而术后48 h的Ramsay评分明显低于观察组，差异也有统计学意义(P<0.05)，说明氟比洛芬酯联合丙泊酚应用于甲状腺手术的患者能够获得更好的镇静镇痛效果。

在甲状腺手术过程中容易造成组织创伤，并诱使机体不断分泌和释放炎症因子，从而促使患者出现强烈的应激反应[24]。在本研究中，两组患者T0的HR和MAP的差异均无统计学意义(P>0.05)，而在T1、T2和T3，两组患者的HR和MAP均呈现先升高后降低的变化，但是观察组患者的HR和MAP的变化明显小于对照组，其差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，与T0相比，观察组不同时间点的HR和MAP并没有明显变化(P>0.05)，而对照组不同时间点的HR和MAP的变化较为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，术后24 h患者的HR和MAP已恢复正常，差异无统计学意义(P>0.05)。这结果说明氟比洛芬酯联合丙泊酚应用于甲状腺手术的患者能够更好地降低围术期患者的HR和MAP的变化，维持患者的血流动力学稳定，有利于减少患者术后的不良反应。

此外，有研究表明机体在围术期出现创伤后会持续出现炎症反应，其中细胞因子在这个过程中发挥着非常重要的作用，当机体炎症因子的含量发生急剧变化时，就会促使机体发生过度的应激反应，从而导致患者术后出现不同的并发症，不利于患者术后的恢复[25]。其中，皮质醇是反映机体应激反应的常用的较为敏感的指标，常常被当作是基本的“应激激素”， 正常状态下，机体能够很好地控制皮质醇的分泌，调节血液中皮质醇的含量变化，但是一旦受到体内不良因素的刺激，皮质醇的含量就会急剧升高，因此，患者血清中皮质醇的水平是反映机体应激反应程度的可靠指标[26-27]。在本研究中，与T0时间点相比，T1、T2和T3时两组患者血清中皮质醇的含量明显升高，其差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组患者血清中皮质醇含量的变化明显小于对照组，其差异均有统计学意义(P<0.05)，同一时间点上观察组患者血清中皮质醇的含量也明显低于对照组(P<0.05)，结果说明氟比洛芬酯联合丙泊酚能够有效抑制患者的应激反应，改善患者围术期的异常生理状态。另外，在受到手术创伤刺激后，机体会快速分泌炎症因子，并加剧应激反应和加重患者的疼痛感[24]。IL-6是一种促炎性因子，是神经-内分泌-免疫系统中非常重要的细胞因子，在机体受到感染、手术等刺激和损伤后，会诱使中性粒细胞和单核巨噬细胞释放大量的IL-6，导致急性期蛋白的合成，从而引起应激反应，研究表明，IL-6是机体损伤后协调系统性宿主防御反应的重要因子，机体血液中IL-6的含量可以直接反映组织损伤和应激反应的程度[28]。而IL-2是一种Th1型细胞因子，是反映机体免疫活化状态的重要指标，具有增强免疫功能的作用[29]。当机体受到创伤刺激后，机体产生的神经多肽等可以抑制IL-2的合成与分泌，从而导致机体免疫功能下降，因此，观察镇痛药物治疗后机体IL-2的含量变化，可以反映患者机体免疫功能的状态，分析药物对患者术后恢复的影响[16]。在本研究中，与T0时间点相比，T1、T2和T3时两组患者血清中IL-6的含量显著升高，而血清中IL-2的含量则是明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明机体在围术期受到了创伤刺激，炎症因子分泌增加，应激反应增强，而IL-2的含量显著降低说明免疫功能受到一定的抑制。但是，经过超前镇痛治疗，观察组患者血清中IL-6的含量变化明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而血清中IL-2的含量变化明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，氟比洛芬酯联合丙泊酚应用于甲状腺切除术患者，能够发挥超前镇痛的效果，抑制机体受创时的炎症反应，改善患者的免疫功能，有利于患者术后的恢复，降低不良反应的发生率。