崔晓翡 ，许晓群

（1.济南大学/山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250000；2.山东省医学科学院基础医学研究所/山东第一医科大学，山东 济南 250000；3.山东省医学科学院附属医院/山东第一医科大学，山东 济南 250000）

0 引言

肺癌是临床常见恶性肿瘤，是威胁全世界人类生命健康的主要疾病，其发病率和死亡率居男性恶性肿瘤患者第一位，多与男性吸烟有密切关系，且随着环境污染的增加，其发病率逐年上升[1]。因早期肺癌的临床表现不明显，且缺乏典型症状，容易被患者忽视，再加上肺部血管丰富，导致很多患者发现时多已经发展到了中晚期，甚至出现转移，极大的增加了治疗难度[2]。骨转移是肺癌常见转移部位，尤其是腺癌，骨转移率远高于小细胞癌和鳞癌，虽然发射型计算机断层扫描仪（ECT）的全身骨显像能有效了解患者的骨转移情况，也被临床认为是诊断骨转移的有效方法，但其价格昂贵，具有较大的辐射，因此不能作为监测患者骨转移情况的常用方法[3]。随着临床研究的深入，血清肿瘤标志物的特异性能帮助临床有效判断、分析肺癌病情，评估预后，极大的提高肺癌的诊断率，虽然肿瘤标志物具有自身的敏感性和特异性，但每一项的针对性及敏感性尚存争议，因此临床建议联合多种肿瘤标志物进行检测，以更加准确的诊断肺癌[4]。本研究探讨肿瘤标志物糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）与肺癌骨转移的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取我院2017年1月至2018年12月收治的45例肺癌骨转移患者为观察组，均经病理检查确诊，其中男31例，女14例；年龄40-76岁，平均（60.54±5.68）岁；6例小细胞癌，8例鳞癌，31例腺癌；骨转移病灶数量：18例＜3个，27例≥3个；转移灶性质：10例混合型转移，13例成骨型转移，22例溶骨型转移。另选取同时期我院收治的45例无转移病灶肺癌患者为对照组，其中男30例，女15例；年龄41-77岁，平均（60.55±5.67）岁；7例小细胞癌，8例鳞癌，30例腺癌。两组患者一般资料对比差异不具有统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：①符合肺癌骨转移或无转移病灶肺癌者；②患者及家属均知情同意；③临床资料完整者。排除标准：①骨关节炎、有风湿病史者（会影响研究结果）；②合并其他严重疾病者。

1.2 方法。两组患者均接受肿瘤标志物和ECT检查：①ECT检查：选择美国GE公司生产的ECT机，先静脉推注亚甲基二磷酸盐（北京欣科思达医药科技有限公司，国药准字：H10973061，规格：5 mg），叮嘱患者检查前多饮水，2-3小时后膀胱排空选择仰卧位，实施全身骨扫描，采集速度20 cm/min，矩阵256×512，可疑部位再实施局部断层融合显像。②肿瘤标志物检查：使用无内毒素和无热源试管取患者3 mL清晨空腹静脉血，血液凝固后3000 r/min离心5 min，取上清液，置于-20℃环境下保存，使用曲阜裕隆生物科技有限公司生产的YL-200A型生物芯片检测仪检测CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1水平，选择配套试剂盒，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标。对比两组患者肿瘤标志物水平以及肿瘤标志物阳性率。肿瘤标志物正常参考范围：Cyfra21-1＜3.3 ng/mL；CA125＜3.500 KU/mL；CEA＜5.00ng/mL；NSE＜13.00 ng/mL；检查结果高于上述水平则表示阳性，四项标志物联合检查中若有一项为阳性，则表示联合检查为阳性[5]。

1.4 统计学处理。选用SPSS 20.0统计学软件，计数资料以（n，%）表示，肿瘤标志物阳性率的比较采用χ2检验；计量资料以（）进行描述，两组患者肿瘤标志物水平的比较，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ECT检查结果。两组患者均接受ECT检查，结果显示观察组均具有骨转移，对照组均没有骨转移。

2.2 两组患者肿瘤标志物水平对比。观察组患者CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1表达水平显著高于对照组，对比差异明显（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者肿瘤标志物水平对比（）

表1 两组患者肿瘤标志物水平对比（）

肿瘤标志物 观察组（n=45）对照组（n=45） t P CA125（KU/mL） 76.77±36.38 21.99±3.18 10.0627 ＜0.0001 CEA（ng/mL） 31.15±8.11 2.97±0.70 23.2228 ＜0.0001 NSE（ng/mL） 27.28±4.41 16.74±2.16 14.3984 ＜0.0001 Cyfra21-1（ng/mL） 10.63±1.95 2.69±0.83 25.1325 ＜0.0001

2.3 两组患者肿瘤标志物阳性率对比。两组患者CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1阳性率对比无差异（P＞0.05）；根据四项标志物联合检查中若有一项为阳性，则表示联合检查为阳性，观察组患者有一项及以上阳性的患者36例，对照组有17例，两组患者肿瘤标志物联合检查阳性率分别为80.00%和37.78%，对比差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物阳性率对比[n（%）]

3 讨论

骨转移是肺癌常见的并发症，其发生率远高于肝转移和脑转移，肋骨和脊柱是骨转移最易累及的部位[6]。目前临床尚不完全明确肺癌骨转移的发生机制，多项研究表明，肿瘤细胞是通过淋巴转移、血行转移或直接侵犯的方式侵入骨细胞发生骨转移。血行转移是常见的骨转移途径，一般肿瘤栓子会在病灶中脱落进入血液循环中，再通过脊柱静脉、门静脉、肺静脉、腔静脉进入静脉丛，并在重力和肌肉牵引等因素的作用下，可在不经过肝脏、肺脏等脏器的情况下对股骨进行直接侵犯，进而发生骨转移[7]。目前临床常用MRI、CT、X线等影像学方法检查疑似骨转移的肺癌，有研究显示，相比X线检查，MRI、CT更利于肺癌骨转移的诊断，可较早的发现病变情况，均能显示血管、神经、骨髓周围软组织肿瘤侵犯情况和骨皮质、骨小梁破坏情况[8]。ECT能够显著提高骨转移的诊断率，但其具有价格昂贵、辐射较大的缺点，导致ECT没有被应用于常规诊断。

随着医学研究的深入，临床发现肿瘤标志物可促进肺癌诊断，且没有辐射，价格低廉，被广泛运用于临床。肿瘤标志物是由肿瘤细胞生成和释放的一种物质，一般以激素、酶、抗原等代谢产物存在患者的体液或肿瘤细胞内，健康人群中，很少或不存在肿瘤标志物，因此使用肿瘤标志物能较好的诊断肿瘤或评估疗效。CA125在正常组织中不表达，在肿瘤细胞中表达上升，已被广泛用于肺癌的检测，且临床发现其与腺上皮来源肿瘤细胞有关，其表达水平的增加被认为与肿瘤负荷提升有关。CEA在正常人体血清极少存在，是一种广谱肿瘤标志物，广泛存在于内胚层起源的消化系统肿瘤，目前也被广泛用于肺癌的鉴别诊断。研究显示，CEA具有异嗜和同嗜粘附功能，这种功能在肿瘤转移过程中可起到重要作用，在血液循环中CEA阳性细胞的同质粘附，可让其在微循环中相互粘附，形成瘤栓，增加癌细胞停留在血管床的时间，促进癌细胞骨转移发生的几率。NSE是神经内分泌细胞和神经元特有的酸性蛋白酶，糖分解烯醇酶中存在由α、β及 γ构成的多种类型二聚异构体，烯醇酶α主要存在于哺乳动物中，烯醇酶β则主要存在心脏器官和肌肉组织中，其特异性被广泛用于肿瘤疾病的诊断，为小细胞肺癌、甲状腺髓质癌、神经母细胞瘤的特异性标志。Cyfra21-1为细胞角蛋白19的可溶性片段，细胞角蛋白是上皮细胞形成的主要结构蛋白，正常组织中广泛存在细胞角蛋白19，但恶性上皮细胞激活的蛋白酶会显著促进细胞降解，导致细胞角蛋白片段进入癌组织，其可溶性片段能与两株单克隆抗体BM19.21和KS19.1特异性结合，因此被称为Cyfra21-1，其在肺癌中呈现高表达，尤其是肺鳞癌。单一的肿瘤标志物敏感性和特异性较低，联合检测多种肿瘤标志物能提高肿瘤的诊断效率。本研究结果显示，肺癌骨转移患者血清中肿瘤标志物CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1的表达水平明显高于无转移病灶肺癌患者（P＜0.05）。两组患者单独检测CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1阳性率对比无差异（P＞0.05）；两组患者肿瘤标志物联合检测阳性率对比差异明显（P＜0.05），单一的肿瘤标志物并不能有效的反映肺癌患者骨转移情况，而联合上述肿瘤标志物能明显提高骨转移患者上述肿瘤标志物的阳性率。

综上所述，CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1水平与肺癌骨转移存在显著相关性，骨转移患者上述肿瘤标志物水平显著高于非转移患者，并且联合检测阳性率可显著提升，。由此可见，联合多种肿瘤标志物检测可提升肺癌骨转移判断的准确性和灵敏度。