胡有红

细胞自噬是细胞的基本生命活动之一，贯穿于正常细胞的整个生命历程中，对细胞内稳态起着至关重要的作用。近些年，细胞自噬已成为生命科学领域中的一大热点，与高中生物学知识联系紧密，在考题中也频频出现。本文基于考生视角对细胞自噬进行解读，旨在帮助考生了解生命科学领域新成果。

一、 细胞自噬的概念

细胞自噬是指细胞在相关基因调控下，通过溶酶体对蛋白质或受损细胞器进行降解的过程。该过程中一些错误折叠蛋白质、受损细胞器、病原体等以双层膜泡的形式被包裹起来，形成自噬体，最终运送至溶酶体（动物）或液泡（酵母菌和植物）中降解，产生的一些氨基酸等小分子物质可被细胞回收和再利用，对细胞清洁、饥饿时自救、保护和监管等起重要作用，维持着细胞的稳态与平衡。细胞自噬广泛存在于酵母、果蝇、高等脊椎动物等细胞中，在真核生物进化过程中具有高度保守性。

二、 细胞自噬的探究历程

显微镜下的新发现

1963年，比利时生物化学与细胞生物学家克里斯蒂安·德·迪夫（1917—2013）借助光学显微镜和电子显微镜观察发现，细胞溶酶体中含有较多的内源性物质和细胞器。大量的显微观察和生物化学分析表明，细胞内存在一种囊泡，专门负责将细胞内容物运输到溶酶体中降解。德·迪夫创造性地将这种现象命名为自噬（autophagy），并将在自噬过程中具有运输功能的囊泡命名为自噬体。“自噬”一词来源于希腊语“auto-”（自我）和“phagein”（吞食），意为“自己把自己吃掉”。德·迪夫因发现溶酶体和过氧化物酶体而分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。

实验材料开辟新视角

虽然已经观察到自噬现象，但由于实验中使用的是生命周期较长、繁育能力较差的动物模型，自噬过程的研究一直很困难，进展缓慢，直至20世纪80年代末，对于自噬具有什么样的生理学意义、与哪些基因有关等问题都知之甚少。

酵母是直径只有5微米的单细胞真核生物，结构简单。细胞内存在一个巨大的液泡，内含多种水解酶，其功能类似于人及其他哺乳动物细胞内的溶酶体。相比动物细胞，酵母细胞作为实验模型更具优越性，特别是在鉴定某些参与细胞通路的基因上尤为有用。1988年，日本科学家大隅良典以酿酒酵母为材料开展了相关实验，推动了自噬机制在分子水平上的发展。

创新思维助力新发现

大隅良典选择了液泡内不含降解酶的酵母突变体，并将这些突变酵母置入缺乏氮源的培养基上培养，几小时后显微镜观察，发现突变酵母液泡中出现了小颗粒，且随着时间的推移，这些小颗粒越积越多。根据这个现象，证明了酵母细胞中存在自噬现象。酵母细胞营养不良时，通过降解自身非必需成分来提供营养和能量，维持细胞基本生理活动，确保饥饿状态下仍能存活一段时间。

随后，大隅良典又找到了一种方法，可以筛选并定位在细胞自噬机制背后起关键作用的基因。他对上述酵母细胞的遗传基因进行随机突变处理，在显微镜下观察，看哪个基因发生突变后，酵母突变体即使处于饥饿状态也不会出现自噬。在1000多个酵母突变体中，他才找到一个不能自噬的细胞，分离出这个基因后，他将其命名为“自噬相关基因ATG1”。

大隅良典在实验中还发现一个现象：基因ATG1突变后，酵母突变体的液泡内不会出现自噬小体，且在饥饿状态下只能存活两天。他利用酵母突变体在饥饿状态下很快就死亡这一表征定位了与自噬相关的15个基因。这是一项突破性的进展。大隅良典又在人类细胞的研究中，证实了ATG在自噬过程中同样起着重要作用，对研究人类身体如何适应饥饿和应对感染，对研究癌症和神经退行性疾病等均有重大帮助。

大隅良典曾说：“科学研究成功的秘诀是做自己真正感兴趣的事，探索没有人研究的新领域，建立研究新领域的独特研究方法。”这也许就是他在细胞自噬领域做出开创性卓越贡献的原因，大隅良典也因此获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。

迄今为止，生物学界对细胞自噬的认识经历了五十多年的探索历程，但细胞的机理在很多方面仍存在不少謎团，科学家们将孜孜不倦，继续对细胞自噬进行更深层次的探索。

三、 牛刀小试

【例1】下图为细胞通过自噬作用清除衰老线粒体的过程，下列叙述错误的是（）

A.自噬前体和溶酶体分别来源于内质网和高尔基体

B.降解线粒体中物质的水解酶在溶酶体中合成

C.自噬体的形成需借助于膜的流动性且消耗能量

D.细胞可以通过降解自身成分来提供营养和能量

【答案】B

【解析】据图1分析，自噬前体来源于内质网，溶酶体来源于高尔基体，A项正确。水解酶为蛋白质，合成场所是核糖体，B项错误。自噬体的形成借助膜的流动性融合，该过程消耗能量，C项正确。细胞通过自噬作用将自身大分子物质分解成小分子物质供细胞吸收利用，D项正确。

【例2】根据细胞内底物进入溶酶体腔方式的不同，可以把细胞自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣自噬三种方式，具体过程如下列图所示，请据图回答问题：

（1）巨自噬过程中的底物通常是细胞中损坏的蛋白质或___________（填结构），隔离膜的形成可来自高尔基体或_______。该过程充分体现了生物膜具有_________的结构特点。

（2）通过微自噬，分解后的产物如氨基酸等可以通过溶酶体膜上的载体蛋白转运进入____________（填细胞结构名称）供细胞代谢使用。研究表明，溶酶体内是一个相对独立的空间，其内的pH为5左右，若有少量的溶酶体内的水解酶泄露也不会引起细胞损伤，请推测出现该现象的原因是____________。

（3）一些具有一定序列的可溶性胞质蛋白底物经分子伴侣识别后才可进入溶酶体，说明该种自噬方式具有一定的________。

【答案】（1）线粒体等细胞器（或细胞器）    内质网    一定的流动性    （2）细胞质基质    细胞质基质的pH高于溶酶体，导致酶活性降低    （3）专一性（或特异性）

【解析】（1）由图1可以看出，巨自噬的底物可以是细胞中的线粒体等细胞器，线粒体外的隔离膜可由高尔基体或内质网形成，此过程体现了生物膜具有一定的流动性。（2）微自噬分解后的产物如氨基酸等可以通过主动运输进入细胞质基质中供细胞代谢使用，其余废物则排出细胞外。溶酶体内的pH为5左右，是溶酶体内水解酶的最适pH，而细胞质基质的pH在7左右，若有少量的水解酶泄露到细胞质，由于水解酶所处环境的pH比最适pH高而导致酶活性降低，分解能力减弱，不会引起细胞损伤。（3）具有一定序列的可溶性胞质蛋白底物经分子伴侣识别后形成复合物才可进入溶酶体，说明该种自噬方式具有一定的专一性（特异性）。