王莹，辛曙辉

（天津医科大学第二医院麻醉科，天津300211）

依托咪酯是一种超短效静脉全麻药物，对呼吸循环影响小，但镇痛作用较弱，并且可出现肌阵挛、注射痛等不良反应[1-2]。布托啡诺属于阿片类药物，具有很好的镇痛作用，同时对呼吸的抑制作用较弱，可明显降低依托咪酯所致肌阵挛的发生[3]。有关依托咪酯与布托啡诺联合应用的药效学研究甚少，本研究通过观察布托啡诺静脉注射对依托咪酯致患者意识消失95%有效剂量（ED95）的影响，为临床麻醉的合理配伍用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择天津医科大学第二医院择期行无痛肠镜检查患者，年龄42～60 岁，性别不限，体重56～84 kg，美国麻醉师协会分级标准Ⅰ或Ⅱ级，术前患者各项常规检查及心、肺、肝肾功能和生化检查均无明显异常。排除标准：既往有呼吸循环系统疾病或肝肾功能异常；术前长期服用镇静药物；有长期酒精滥用史；有吸毒史。本研究经本院伦理委员会批准（KY2020K076），并与患者或家属签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患者均未给予术前用药。入室后开放右上肢静脉通路，输注乳酸钠林格液10 mL/kg，持续面罩吸氧。常规监测心电图、心率、血压、血氧饱和度（SpO2）和脑电双频指数。将患者按随机数字表法分为两组：依托咪酯组（E 组）、依托咪酯复合布托啡诺组（EB 组）。EB 组患者予静脉注射重酒石酸布托啡诺15 μg/kg，3 min 后给予依托咪酯[3]。按照BCD 序贯法确定依托咪酯的剂量，首例患者剂量设定为0.04 mg/kg，剂量梯度差设定为0.04 mg/kg。根据上1 例患者是否意识消失，相应的改变下1 例患者的依托咪酯用量。若患者意识消失，下1 例患者有95%的概率应用同一剂量，有5%的概率降低1个梯度剂量，概率的确定参照文献[4]。若患者意识未消失，则下1 例患者增加1 个梯度剂量。E 组采用相同容量生理盐水代替，依托咪酯的给予方式与EB组相同。两组患者依托咪酯给药时间保持在1 min。

采用改良镇静/警觉评分（OAA/S 评分）[5-6]：5分，对正常声音呼叫反应迅速；4 分，对正常声音呼叫反应迟钝；3 分，仅在高声或反复呼唤后才有反应；2 分，仅对轻推或轻拍有反应；1 分，仅对挤压三角肌有反应；0 分，对挤压三角肌无反应；OAA/S 评分≤2 分判定为意识消失，OAA/S 评分于给药3 min 后开始。给予依托咪酯5 min 内，若收缩压＜90 mmHg，静脉注射麻黄碱6～12 mg；若心率＜45 次/min，静脉注射阿托品0.5 mg；若患者SpO2＜95%，则给予适当的呼吸支持并剔除该患者。

1.3 观察指标 计算两组患者意识消失时依托咪酯的ED95及其95%CI。记录患者麻醉诱导过程中肌阵颤、低血压等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 20.0 进行数据分析。计数资料比较采用χ2检验及Fisher确切概率检验，正态分布计量资料以(±s 表示，组间比较采用单因素方差分析。应用R3.5.1 统计软件，通过保序回归的相邻者算法（pooled adjacent violators algorithm, PAVA）计算ED95，通过2 000 样本的自助法（Bootstrap重复抽样法）计算95%CI，若95%CI没有重叠，则组间差异有统计学意义[7]。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究共纳入80 例患者，每组40 例。两组患者的性别、年龄、身高、体重和ASA 分级差异无统计学意义（表1）。

2.2 BCD 序贯法测定两组依托咪酯的ED95及95%CI随着依托咪酯剂量的增加，依托咪酯致患者意识消失的有效率大致呈递增的状态。两组中每位患者所用的依托咪酯剂量的序贯顺序见图1、2。E组患者依托咪酯致患者意识消失的ED95及其95%CI为0.220 mg/kg 和0.190～0.262 mg/kg；EB 组患者依托咪酯致患者意识消失的ED95及其95%CI为0.159 mg/kg 和0.125～0.179 mg/kg。EB 组患者的依托咪酯用量明显低于E 组（P＜0.05，图3）。

表1 两组患者一般资料的比较（(±s）Tab 1 Comparison of basic data between the two groups（(±s）

注：ASA 分级：美国麻醉医师协会分级；E 组：依托咪酯组；EB组：依托咪酯复合布托啡诺组

组别 n 男/女/例 年龄/岁 身高/cm 体重/kg ASA 分级I/II 级/例E 组 40 23/17 50±5.5 169.5±5.9 73.1±7.0 29/11 EB 组 40 26/14 51±5.9 170.7±6.1 74.2±7.2 32/8统计值 0.474 0.324 0.900 0.542 0.621 P 0.647 0.571 0.346 0.464 0.600

2.3 依托咪酯给药后的不良反应发生情况 E 组有5 例（12.5%）肌阵挛，EB 组中未见肌阵挛发生，E组的肌阵挛发生率显著增加（P＜0.05）。本研究中未见患者出现低血压及低氧血症等不良反应（表2）。

表2 两组不良反应发生情况的比较[n（%）]Tab 2 Comparison of adverse reactions in two Groups[n（%）]

图1 E 组患者依托咪酯剂量与意识消失反应的关系Fig 1 Sequence of etomidate for loss of consciousness with different doses in Group E

图2 EB 组患者依托咪酯剂量与意识消失反应的关系Fig 2 Sequence of etomidate for loss of consciousness with different doses in Group EB

图3 两组患者依托咪酯致意识消失反应的剂量-效应曲线Tab 3 Dose effect curve of etomidate for loss of consciousness in two groups

3 讨论

依托咪酯为临床常用静脉麻醉药物，它对压力感受器和交感神经系统的功能无明显影响，能够维持良好的血流动力学稳定，适合老年、休克等患者的麻醉[8]。静脉全麻药复合阿片类药物为常用的麻醉诱导组合。布托啡诺是一种混合型阿片受体激动拮抗药，主要激动κ 受体，可部分激动μ 受体，可协同增加依托咪酯的镇静作用，并达到良好镇痛效果，在不抑制呼吸的同时可降低依托咪酯不良反应的发生[2,9-11]。张婧等[3]研究发现，布托啡诺15 μg/kg 可有效的抑制依托咪酯所致的肌阵挛，提高麻醉满意度，同时不增加不良反应的发生。因此，本研究选用15 μg/kg 作为研究剂量。根据参考文献[12]及依托咪酯的药代动力学特点，选取依托咪酯0.04 mg/kg 作为初始研究剂量。单次静脉注射依托咪酯后，其最大效应发生在注射药物3 min 时，因此本研究选择在给予依托咪酯3 min 后进行OAA/S 评分，可获得良好的研究精确性。本研究显示，依托咪酯致患者意识消失的ED95为0.220 mg/kg，而预注布托啡诺15 μg/kg 后，依托咪酯致患者意识消失的ED95为0.159 mg/kg，依托咪酯的用量明显降低，同时肌阵挛、注射痛等不良反应的发生明显降低。

本研究采用的偏性掷币序贯法（Biased-coin design up-and-down sequential method, BCD 序贯法）为改良的序贯法，具备传统序贯法节约研究对象的特点，在满足统计学要求的同时，充分利用有限的数据获得剂量效应关系中任意EDγ。BCD 序贯法试验中，20~40 例的试验对象可获得良好的研究结果，因此本研究确定的每组研究对象为40 例[4]。传统序贯法的研究过程中，上1 例的试验结果会对下1 例的试验结果产生影响，使试验研究个体之间缺乏独立性，影响研究结果[13-14]。而BCD 序贯法中，在得到上1 例的研究结果后，通过抛偏性硬币的方法确定下1 例的试验用药剂量，能够获得很好的试验独立性。在抛掷偏性硬币时，获得一面的概率为P[（100－γ）/γ]，这一过程由计算机编程实现。保序回归的原理是假定随着药物剂量的增加其效应变化是非递减的，通过BCD 序贯法并结合PAVA 算法得出任意百分位的有效剂量[15]。

综上所述，预注15 μg/kg 的布托啡诺可有效降低依托咪酯致患者意识消失的95%有效剂量，并降低依托咪酯不良反应的发生。