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阿托伐他汀治疗NAFLD患者对肝脂肪变和外周血Treg/Th17细胞的影响*

2020-07-10吴冰冰

实用肝脏病杂志 2020年4期
关键词:酒精性阿托外周血

周 娜,蒋 磊,吴冰冰

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)属代谢应激性肝脏损伤,与遗传易感性和胰岛素抵抗有关,其病理学改变类似于酒精性肝病,但患者并没有过量饮酒史,以非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝硬化或肝细胞癌为主要疾病谱[1]。流行病学调查显示,NAFLD已成为欧美等西方发达国家的主要慢性肝病,普通成人和高脂血症、2型糖尿病患者患病率分别为20.0%~33.0%、27.0%~92.0%、28.0%~55.0%,而近年来国内NAFLD患病率呈迅速增长且低龄化趋势,也高达20.9%左右[2,3]。NAFLD以肝细胞脂肪沉积为最主要的病理学特征,其发病与机体多种疾病状态密切相关,包括氧化应激、炎症、脂代谢紊乱、高尿酸血症、糖尿病、高血压和动脉硬化等[4]。目前,NAFLD的临床治疗主要采取生活方式和药物或手术干预,其中生活方式干预主要包括饮食和运动干预,虽能有效降低患者体质量,改善胰岛素抵抗,促进脂质代谢转运,延缓疾病进展,但无法从根本上解决问题。改善血脂代谢、加强肝细胞保护和受损肝细胞的修复是现阶段处置NAFLD的主要方案,但临床疗效较差[5]。他汀类药物可降低肝细胞内脂质沉积,为防治NAFLD提供了新的选择[6,7]。本研究应用阿托伐他汀治疗NAFLD患者,观察其疗效及其对外周血调节性T细胞(regulatory T lymphocyte,Treg)/辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年6月~2019年6月我院收治的NAFLD患者148例,男90例,女58例;年龄18~68岁,平均年龄为(46.6±12.3)岁。NAFLD诊断参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8],无饮酒史,或男性饮酒折合乙醇量小于140 g/w或女性低于70 g/w,肝活检组织学改变符合脂肪性肝病诊断。其中合并2型糖尿病23例,合并中心性肥胖34例,合并糖耐量损害36例。排除自身免疫性肝病、药物性肝损伤、病毒性肝炎、肝豆状核变性、全胃肠外营养等所致的脂肪肝,入组前6个月内未接受过阿托伐他汀等药物治疗。排除标准:患有心、肾、肺等其他系统严重疾病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、过敏体质或对本研究所涉及的药物过敏、妊娠或哺乳期妇女、精神类疾病或认知障碍者。采用随机数字表法将患者分为对照组74例和观察组74例,两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者签署知情同意书,本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 在对照组,常规予以健康宣教、饮食控制,给予低脂低碳水化合物和富含维生素食物,采取中等量有氧运动30 min,每周>4次或每周累计锻炼时间≥150 min,积极控制体质量,缩小腰围。对于合并2型糖尿病、中心性肥胖和糖耐量损害者,给予盐酸二甲双胍片(格华止,中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370)0.5口服,2次/d;观察组在对照组治疗的基础上加用阿托伐他汀(立普妥,辉瑞制药有限公司,国药准字H20051408)20 mg口服,1次/d。两组均治疗观察24 w。

1.3 疗效判断[8]显效:患者症状及体征基本消失,血脂和肝功能各项指标恢复正常,肝脏B超检查提示肝脏回声均匀;有效:患者症状及体征明显改善,血脂和肝功能各项指标较治疗前下降≥30%,肝脏B超检查提示肝脏内存在少量不均质回声;无效:患者症状及体征无明显改善,甚至出现加重情况,血脂和肝功能各项指标较治疗前下降<30%或升高,肝脏B超检查显示脂肪肝无明显改善甚至加重。

1.4 检测方法 使用美国贝克曼库尔特公司DXC800型全自动生化分析仪检测血生化指标(浙江伊利康生物技术有限公司);采用ELISA法检测血清白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、IL-17、IL-18水平(上海卡努生物科技有限公司);使用美国Beckman Coulter公司生产的Epics-XLⅡ型流式细胞仪检测外周血Treg和Th17细胞百分比。

2 结果

2.1 两组血脂和肝功能指标比较 在治疗24 w末,观察组血清TC、TG、ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05,表1)。

2.2 两组血清细胞因子水平比较 在治疗24 w末,观察组血清IL-10水平显著高于对照组(P<0.05),而血清IL-17和IL-18水平显著低于对照组(P<0.05,表2)。

2.3 两组外周血Treg、Th17细胞和Treg/Th17比值比较 在治疗24 w末,观察组外周血Treg细胞百分比和Treg/Th17比值显著低于对照组(P<0.05),而外周血Th17细胞百分比显著高于对照组(P<0.05,表3)。

2.4 两组临床疗效比较 在治疗24 w末,观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05,表4)。

表1 两组血脂和肝功能指标比较

与对照组比,①P<0.05

表2 两组血清细胞因子水平比较

与对照组比,①P<0.05

表3 两组外周血Treg和Th17细胞及Treg/Th17比值比较

与对照组比,①P<0.05

表4 两组临床疗效(%)比较

与对照组比,①P<0.05

3 讨论

NAFLD是以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,发病机制较为复杂,其中胰岛素抵抗和氧化应激被认为是该病发生发展的重要原因[9]。考虑NAFLD属代谢综合征重要组分,大部分患者肝组织学改变处于非酒精性单纯性脂肪肝阶段,故临床对NAFLD的治疗通常以改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变、延长患者生存时间为首要目标,以尽可能减少肝脏脂肪沉积、避免“二次打击”所致非酒精性脂肪性肝炎和肝功能失代偿。针对非酒精性脂肪性肝炎患者,需尽可能阻止肝病进展,预防或减少肝硬化、肝癌及相关并发症的发生。目前,生活方式干预及药物或手术干预是治疗NAFLD的主要手段,而双胍类、胰岛素增敏剂等药物的应用,临床已证实这类药物对控制患者体质量、调节肝脂肪变性和肝细胞气球样变、减少肝脂肪含量、缓解炎症反应、降低血糖、增强抗氧化能力、改善肝功能有一定的作用[10,11]。

本研究结果显示,在应用阿托伐他汀治疗24 w,观察组患者血清TC和TG水平均明显低于对照组,说明阿托伐他汀能有效降低NAFLD患者血脂。阿托伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,属常用调脂药物,可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸,从而抑制TC的合成[12]。多项研究发现,他汀类药物可有效降低NAFLD患者TC和TG水平,降低高脂喂养NAFLD大鼠肝脏TG蓄积[13-15]。经肝活检和影像学分析显示,阿托伐他汀有助于改善NAFLD患者肝组织学病变。应用阿托伐他汀可降低发生心血管事件风险,提示阿托伐他汀对伴有肝功能异常的患者具有更加显著的疗效。本研究在治疗24 w,观察组血清ALT和AST水平均明显低于对照组,提示治疗能有效改善NAFLD患者肝功能。

本研究结果显示,在治疗24 w时,观察组血清IL-10及外周血Th17细胞百分比明显高于对照组,血清IL-17、IL-18及外周血Treg细胞百分比和Treg/Th17比值显著低于对照组,表明阿托伐他汀能有效减轻NAFLD患者体内炎症反应,调节Treg/Th17细胞比例平衡。NAFLD发病机制复杂,其中细胞因子、脂质过氧化和天然免疫失衡等因素均发挥着重要的作用,尤其是肝内免疫微环境的改变,参与了NAFLD的发病和发展,其中Treg/Th17细胞失衡是重要的机制[16,17]。Th17细胞和Treg细胞均属CD4+T细胞新亚群,与经典Th1或Th2细胞不同,其中Th17细胞多分泌细胞因子,如IL-17、IL-22、IL-6、肿瘤坏死因子α等,而Treg细胞多分泌抑炎因子,如IL-4和IL-10等[18,19]。有报道显示,他汀类药物可上调IL-10水平,实现对免疫平衡的调节。免疫细胞产生的相关细胞因子与特殊的微环境有关,也是启动、触发CD4+T细胞分化和维持其细胞表型的因素。同时,他汀类药物有在微环境下调节细胞因子作用[20]。因此,阿托伐他汀可诱导Th17增殖受抑,促进Treg细胞分化,同时升高IL-10水平、降低IL-17和IL-18水平,并纠正Treg/Th17细胞失衡。我们认为,NAFLD患者存在Treg/Th17细胞免疫失衡,阿托伐他汀可通过抑制细胞因子分泌,调节Treg/Th17细胞免疫平衡而缓解机体内炎症反应,减轻肝组织脂肪变。本研究未进行肝组织学检查,仅凭影像学检查判定肝内脂肪变,需进一步观察结果的可靠性。

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