周 莹，陈 娇，叶 龙，刘启榆，钟唐力

肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是由慢性病毒性肝炎、代谢因素、自身免疫和胆汁淤积性肝病等多因素引起的对慢性肝损伤的一种反应[1-3]。随着HF病情的进展，会引起肝硬化或肝功能衰竭，而肝脏恶性肿瘤的发病率也随之增加。研究表明，由于HF和肝硬化具有潜在的可逆性，针对病毒性肝炎进行抗病毒治疗后可获得病情改善[4-6]。准确评估HF是预测患者预后、治疗管理、疾病进展监测和评估的关键因素[7，9]。现阶段，在超声引导下行肝活检是诊断HF的金标准。然而，由于肝活检本身具有侵袭性、抽样误差和患者依从性差等因素，该项技术在临床上的应用受到了限制。因此，以非侵袭性方法诊断HF是临床迫切需要解决的问题。根据肝实质回声及肝脏形态的变化，超声检查能判断慢性肝病患者肝纤维化或肝硬化[10，11]。临床上，业已运用多种影像学技术，如弹性超声成像、MRI弹性成像和扩散加权成像等定量测定肝病患者HF程度。这些检查易受到患者腹水、肥胖或铁沉积等因素的影响。目前，多层螺旋CT和动态MRI是常用的无创诊断肝病的影像学检查方法，并被指南推荐用来检查肝细胞癌[12-14]。鉴于CT和MRI经常用于肝细胞癌的诊断和分期，如果它们能够评估肝实质纤维化和肝局灶性病变，将具有重要的临床意义。随着HF的进展，肝脏增强CT检查可以显示因激活的星状细胞增殖和细胞外基质沉积增加导致的细胞外间隙扩大。由于造影剂在血管内和血管外间隙之间自由穿行，当其达到浓度平衡状态时，CT可测算出肝外基质体积分数(hepatic extracellular volume fractions，fECV)[15]。本研究旨在应用多期动态CT增强扫描测量fECV以评估慢性乙型肝炎(CHB)患者HF程度，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年1月～2020年1月我科诊治的CHB患者138例，男性106例，女性32例；平均年龄为(38.2±12.4)岁。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》的标准[16]。排除标准：合并感染其他类型的肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒；存在肝脏恶性肿瘤；合并酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者签署书面知情同意书。

1.2 CT检查 使用GE公司Discovery CT750HD宝石能谱64层螺旋CT诊断仪检查，禁食8 h，检查前，行碘过敏试验。在CT平扫后，给予增强扫描，应用碘普罗胺(Ultravist 300，拜耳制药有限公司，德国)1.5 ml·kg-1，使用高压注射器以3 ml/s速度经肘静脉团注，再用适量(30～40 ml)生理盐水注射。采集注射造影剂后25 s、60 s和180 s图像，分别为动脉期、门脉期和延迟期CT图像。根据Couinaud分类，将肝脏分为8段，每段选择约1 cm2感兴趣区，避开血管、胆管和局灶性病变，测量各肝段平扫和平衡期图像CT值，两者相减后得到肝实质绝对强化值。在测量主动脉绝对强化值时，在主动脉管腔内尽可能大地绘制感兴趣区，尽量不包括血管壁。在平衡状态下，造影剂的分布体积即为红细胞压积(HCT)，则fECV={肝实质绝对强化值(HU)×[100%-HCT(%)/主动脉绝对强化值(HU)]}×100%[17]。

1.3 肝活检 常规行肝活检，应用METAVIR评分系统行HF分期：F0期，无纤维化；F1期，门静脉区纤维化增大、无纤维隔形成；F2期，门静脉区纤维化增大伴少数纤维隔形成；F3期，大部分纤维隔形成且无硬化结节；F4期，早期肝硬化。

1.4 临床检测 使用ABX-120型全自动血细胞分析仪(崛场公司，日本)测定HCT；使用LST-008型全自动生化分析仪(日立公司，日本)测定血生化指标；使用ACLTOP700全自动凝血分析仪(贝克曼库尔特公司，美国))测定国际标准化比值(INR)。

2 结果

2.1 一般资料 在138例CHB患者中，经肝组织学检查，发现F0期14例，F1期28例，F2期45例，F3期36，F4期15例；根据HF程度，将患者分为F0～1组(n=42)和F2～4组(显著肝纤维化，n=96)。两组主动脉CT绝对强化值、fECV、ALT、AST和HCT具有统计学差异(P<0.05)，而两组年龄、性别、肝实质CT绝对强化值、白蛋白、TBIL和INR无显著性差异(P>0.05，表1)。

2.2 CHB患者腹部CT值测量情况 见图1、图2。

2.3 fECV诊断HF效能情况 fECV诊断CHB患者F2～4、F3～4和F4期HF时，其效能见表2。

表1 两组一般资料比较

与显著肝纤维化组比，①P<0.05

图1 CHB患者腹部CT表现 47岁女性，CT平扫显示肝实质和主动脉绝对强化值分别为44.4 HU和67.7 HU

图2 CHB患者腹部CT表现 47岁女性，CT检查平衡期显示肝实质和主动脉绝对强化值分别为44.1 HU和74.5 HU

表2 fECV诊断CHB患者各期HF效能

3 讨论

HF是CHB患者由肝炎阶段发展为肝硬化的中间过程，在进展至不可逆的肝硬化之前，对HF明确诊断是采取及时治疗措施的重要步骤。目前，寻求有效、无创的诊断方法在临床实践中备受关注。

先前的一些研究报道称细胞外体积与心肌纤维化程度成正相关[17，18]。随着学科间研究的深入，在肝病患者中，随着HF的变化，肝脏的星状细胞增殖呈活跃状态，此时细胞外基质沉积增加。相对于CT平扫检查，增强扫描在注入造影剂后，造影剂自由进出血管、细胞内外，最后达成平衡状态。通过定量测定血管和细胞外体积分数来定性判别HF程度得到了一定的应用。相对于传统评估慢性肝病患者HF的非侵入方法，例如弹性超声成像、MRI弹性成像或扩散加权成像，使用肝脏多期增强CT扫描评估HF具有以下优势。首先，利用fECV评估HF对于超声或MRI有禁忌证的患者是有应用价值的；其次，与超声或MRI弹性成像相比，使用CT测定fECV具有覆盖整个肝脏(包括肝脏左叶)的优势；最后，超声和MRI检查易受心脏运动的影响。另外，与灌注CT扫描相比，多期增强CT扫描能够最大限度地减少受试者的辐射暴露，且不需要额外注射造影剂，既省时又简单。

本研究表明不同HF分期患者间CT测量的fECV具有显著性差异。随着HF的进展，肝组织fECV值也随之增加。根据ROC曲线分析，fECV诊断CHB患者F4期的AUC值、敏感度和特异度分别为0.81、90.5%和72.6%，表现出较高的诊断效能，此时的fECV诊断截断点为36.8%。先前的报道也有类似的结果。应用fECV诊断≥F3或F4期时，诊断的截断点分别为31.9%和32.9%，其敏感度分别为75.0%和89.0%，特异度分别为为68.0%和63.0%[19]。结合本研究结果，我们发现随着HF程度的进展，fECV诊断的敏感度上升，但与此同时其特异度有所下降。鉴于此，需要联合其他评估HF的方法来提高诊断的特异度，以达到更为理想的诊断效能。有人报道应用fECV诊断F2～4期时，其截断点、AUC、敏感度和特异度分别是28.8%、0.76、88.0%和71.0%[19，20]。这些结果与本研究结果有较大的差异，可能的原因是他们研究纳入了较多的F4期患者，因而测定的CT值相对较为集中所致。

综上所述，应用多期动态CT扫描测量fECV可以作为诊断CHB患者HF的有效指标，在今后的研究中，可能还需要结合患者的临床情况和肝内炎症活动度情况，并联合其他无创诊断HF的评估方法以进一步提高诊断效能，为临床决策提供更切实可行的方法。