冯冬萍，商汉桥，杨 航,4，张虎军,4，张 停，杨梦溪，屠 强,4，任景怡*

(1.北京大学中日友好临床医学院， 北京 100029； 2.中日友好医院 心内科，北京 100029;3.中国科学院 遗传与发育生物学研究所， 北京 100101；4.中国科学院大学， 北京 100049)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)是全球成人死亡的首要原因[1]。尽管强化他汀治疗已使心血管病患者明显获益，但心血管疾病仍存在较大剩留风险[2-5]，且与高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平较低相关[6]。因此，升高HDL-C水平以降低ASCVD剩留风险的策略备受关注。目前正在研发的升高HDL-C的相关治疗方法中最受关注的是胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)抑制剂[7]。CETP是主要由肝脏和脂肪组织合成的疏水性糖蛋白，在循环中CETP与HDL结合，将胆固醇酯从HDL转运至富含载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)的极低密度脂蛋白胆固醇(very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)，同时将ApoB脂蛋白中的三酰甘油(triglyceride，TG)逆向转运给HDL，加速了HDL的分解代谢，在胆固醇逆转运过程中起重要作用[8]。因此，从理论上讲，抑制CETP可能是升高HDL-C最有效的药理作用[9]。

然而，CETP抑制剂相关临床试验结果存在不确定性[10-14]，并且CETP在动脉粥样硬化疾病中的作用机制尚有很多不明之处[15-16]。CETP抑制剂的动物实验目前困难重重。首先，缺乏合适的疾病动物模型。常用的啮齿类动物缺少cetp基因，与人类完全不同，无法直接用于CETP作用机制的研究。而将人类CETP引入小鼠，得出的结果又相互矛盾[17]。其次，在动脉粥样硬化疾病的条件下，CETP对HDL的影响以及胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)的作用仍未在体内被证实。迄今为止，尚无通过抑制CETP升高HDL水平详细机制的相关报告。……