穆艳会，王永辉，刘东梅

1天津市蓟州区人民医院，天津 301900；2天津市蓟州区邦均医院

慢性心力衰竭(CHF)是以心脏循环障碍为主要特征的心血管疾病，是各种心脏疾病的严重和终末阶段[1]。CHF患者的预后普遍较差，据统计，CHF患者的年均病死率达30%～50%，患病后女性患者的5年生存率为38%，而男性仅为25%[2]。组织蛋白酶S(Cat S)属于溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族的一员，其可降解细胞内外正常蛋白质，具有广泛的生物学功能，相关研究[3，4]显示，Cat S在高血压、急性心肌梗死等心血管疾病中呈异常表达，动脉粥样硬化是缺血性心血管疾病的病理基础。研究[5]显示，Cat S参与了动脉粥样硬化的形成，并对斑块的稳定性有重要调节作用。血小板反应蛋白-1(TSP-1)是一种血管生成抑制因子，近年来研究[6]显示，TSP-1可活化转化生长因子-β1(TGF-β1)，在心肌纤维化的发生发展中起到重要作用。然而目前少有血清Cat S、TSP-1与CHF患者预后相关性的报道，二者能否用于评估患者的预后尚不清楚。本研究旨在探讨血清Cat S、TSP-1在CHF患者中的表达，并进一步分析两指标对患者预后的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月～2018年6月于我院接受治疗的153例CHF患者作为研究对象(CHF组)。纳入标准：①诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中的相关规定[7]；②均无心肌梗死病史；③纽约心脏病协会(NYHA)分级在Ⅱ～Ⅳ级；④依从性良好，积极配合实验人员的研究工作；⑤对本次研究知情同意。排除标准：①合并有恶性肿瘤、急慢性感染性疾病、血液系统等疾病；②合并有肝、肾、肺、脑等重要脏器功能障碍；③合并心肌梗死、急性心肌炎等其他类型的心脏疾病；④近3个月接受过抗炎、激素等治疗；⑤伴有甲状腺功能亢进或减退症；⑥CHF急性期后病情稳定<1周；⑦随访不足12个月。CHF组男88例、女65例，年龄51～79(62.34±7.52)岁，体质量指数17.36～24.39(22.03±2.08)kg/m2，有吸烟史56例(36.60%)。病因：冠心病68例，高血压47例，其他38例。NYHA分级：Ⅱ级48例，Ⅲ级62例，Ⅳ级43例。另选取同期于我院查体健康的志愿者60例作为对照组，男38例、女22例，年龄50～77(61.35±6.18)岁，体质量指数17.22～24.93(22.21±1.94)kg/m2，有吸烟史19例(31.67%)。两组研究对象的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2 血清Cat S、TSP-1、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平检测 CHF组于入院当天、对照组于体检日抽取空腹静脉血5 mL，离心(3 000 r/min)10 min后，提取血清，置于-20 ℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附法检测血清Cat S、TSP-1水平，按照BIO-RAD 680酶标仪及其相应试剂盒操作说明书进行。采用电化学发光法检测血清NT-proBNP水平，按照Roche Elecsys 2010电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒操作说明书进行。

1.3 心功能指标检测 采用彩色超声诊断仪(SONOS 1000 型)测量患者左室舒张末期内径(LVEDD)、左室舒张末期容积(LVEDV)，采用改良Simpson法测量左室射血分数(LVEF)，均取3个心动周期的平均值。

1.4 随访 CHF患者均进行为期12个月随访，随访期间患者均严格按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》进行规范性治疗，统计患者在随访期间出现心力衰竭病情发展、心力衰竭加重再住院、心源性死亡及全因死亡的情况，出现任意一项或多项则认为预后不良，纳入到预后不良组(42例)，其余纳入到预后良好组(111例)。

2 结果

2.1 两组血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及心功能指标比较 CHF组血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV均高于对照组，而LVEF低于对照组(P均<0.05)，见表1。

表1 两组血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及心功能指标比较

2.2 不同心功能分级的CHF患者相关指标比较 不同心功能分级CHF患者的血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV、LVEF整体比较存在统计学差异(P均<0.05)，Ⅳ级CHF患者血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV高于Ⅲ级和Ⅱ级，LVEF低于Ⅲ级和Ⅱ级(P均<0.05)，Ⅲ级的血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV高于Ⅱ级，LVEF低于Ⅱ级(P均<0.05)，见表2。

表2 不同心功能分级的CHF患者相关指标比较

注：与Ⅱ级相比，aP<0.05；与Ⅲ级相比，bP<0.05。

2.3 不同预后情况的CHF患者相关指标比较 预后不良组血清Cat S、TSP-1、NT-proBNP水平及LVEDD、LVEDV均高于预后良好组，而LVEF低于预后良好组(P均<0.05)，见表3。

表3 不同预后情况的CHF患者相关指标比较

2.4 CHF患者血清Cat S、TSP-1与心功能指标的相关性 CHF患者血清Cat S与NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相关(r分别为0.536、0.391、0.568，P均<0.05)，血清TSP-1与NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相关(r分别为0.573、0.402、0.534，P均<0.05)，血清Cat S、TSP-1与LVEF呈负相关(r分别为-0.581、-0.487，P均<0.05)。

2.5 血清Cat S、TSP-1对CHF患者预后的预测价值 ROC曲线分析结果显示(图1)，血清Cat S、TSP-1对CHF患者预后均有一定预测价值，曲线下面积分别为0.729(95%CI：0.638～0.820)、0.781(95%CI：0.687～0.874)，最佳截断值分别为62.12 ng/mL、9.47 μg/L，灵敏度分别为88.10%、73.80%，特异度分别为50.50%、79.30%，约登指数分别为0.386、0.531；二者联合对CHF患者预后预测灵敏度为92.86%(39/42)，特异度为70.27%(78/111)，约登指数为0.631。

图1 血清Cat S、TSP-1对CHF患者预后的ROC曲线

3 讨论

心血管疾病一直是我国重要的公共卫生问题，据我国2017年的心血管病报告显示[8]，我国的心血管病患者人数约达2.9亿，心力衰竭患者人数达450万，且心力衰竭患病率及病死率仍处于持续上升阶段，在居民疾病死亡构成中所占的比例超过40%。CHF作为各种心脏疾病的终末阶段，其病死率明显高于其他心血管疾病，给患者家庭及社会带来沉重的疾病负担。血清学指标检测具有采样方便、检测操作相对简单、重复性好等特点，且通过检测一些与CHF密切相关的血清学指标，不但能较好反映机体的心功能和病情严重程度，还可对患者治疗疗效、预后情况进行预测，为治疗和预后提供可靠的辅助指标[9]。

本研究结果显示，CHF组的血清Cat S、TSP-1均明显高于对照组，这与相关研究[10]结果一致。有研究[11]显示，在肿瘤坏死因子-ɑ、白细胞介素-6等炎症因子的刺激下，内皮细胞及血管平滑肌细胞会分泌Cat S，而CHF是一种炎症性疾病，由此可以推测血清Cat S在CHF患者中呈异常高表达可能是受到部分炎症因子的刺激。TSP-1主要由血小板α颗粒、成纤维细胞、血管内皮细胞等分泌，正常情况下TSP-1表达水平较低，但在血管粥样硬化病变处可发现TSP-1表达水平明显上升[12]，这可能是导致CHF患者血清TSP-1异常升高的原因之一。NT-proBNP是临床应用最为广泛的心功能评估指标，其在心肌受损时会被分泌释放入血，且半衰期长、体外较为稳定，可用于CHF患者预后的评估[13]；LVEDD、LVEDV均是反映左心室结构变化的重要指标，心室重构是CHF的病理基础，因此CHF患者的心室结构指标均会出现一定程度异常[14]；LVEF是反映左心室收缩能力的指标，其数值过低往往代表了心肌收缩能力下降，预示心功能不全[15]。本研究结果还显示，CHF患者血清Cat S、TSP-1与NT-proBNP、LVEDD、LVEDV均呈正相关，与LVEF呈负相关，提示血清Cat S、TSP-1与CHF患者的心功能密切相关。组织蛋白酶是溶酶体内的蛋白水解酶，共有12种亚型，Cat S便是其中较为常见的一种亚型，其可促使单核细胞及平滑肌细胞迁移至动脉内膜下，导致内膜、中膜厚度增加，促进斑块的形成[16]。此外，Cat S 可降解动脉壁的弹性蛋白层，降解胶原和纤维帽，进而增加斑块的不稳定性，促进斑块破裂，增加急性血栓形成的风险[17]。Cheng等[18]通过动物实验证实，高血压性心力衰竭大鼠心肌组织中的Cat S mRNA水平明显升高，且与LVEF呈负相关。由此可推测，Cat S可通过促进斑块形成、破裂来参与心血管疾病的发生，进而影响患者的心功能。TSP-1由3个不对称亚基组成，单个亚基由备解素样type Ⅰ重复序列、表皮生长因子样type Ⅱ重复序列等组成，具有促进血小板激活和聚集以及急性血栓形成的作用[19]。TGF-β1是在心肌纤维化过程中起重要作用的细胞因子，但需要在活化后才能发挥其致纤维作用，TSP-1的type Ⅰ重复序列可结合TGF-β1，激活TGF-β1，引起胶原合成增多，进而促进心肌纤维化的进展[20]。由此可见，TSP-1可通过促进心肌纤维化来促进心室重构，进而导致患者心功能受损。

本研究结果显示，预后不良组血清Cat S、TSP-1水平均明显高于预后良好组，且ROC曲线分析结果显示，血清Cat S、TSP-1对CHF患者预后均有一定预测价值，二者联合诊断可进一步提高对CHF患者预后的预测价值。提示血清Cat S、TSP-1水平与患者的预后情况密切相关，这可能是因为两指标均参与了CHF的发生发展，在CHF的疾病进展中起到重要作用，进而可通过检测其水平来预测患者预后。

综上所述，CHF患者血清Cat S、TSP-1水平升高，且其水平与患者心功能密切相关；联合检测两指标有助于CHF患者预后判断。