王皓缘 孙莹茹,2 王贺波,2

（1 河北医科大学，石家庄050017；2 河北省人民医院神经内科，石家庄050051）

偏头痛是一种由神经血管功能紊乱所致的原发性头痛，其具有单侧性、搏动性、程度中到重度、日常活动加重等特点，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。世界卫生组织2016 年全球疾病负担调查研究结果显示，偏头痛是人类第二位的致残性神经系统疾病。根据偏头痛每月头痛天数及其他特点，可分为发作性偏头痛(episodic migraine, EM)和慢性偏头痛(chronic migraine, CM)。CM 与EM 相比，其对药物反应更差，更易存在心理或躯体的，如抑郁、焦虑，消化不良、前列腺疾病、肠易激综合征、癫痫、慢性鼻窦炎等多种疾病，给病人、家庭带来更为严重的经济和社会负担[1]。早年的流行病学研究提示每年大约有3%的EM 转化为CM[2]，2017 年Scher等的随访研究表明，3 个月内就有3.4%的EM 病人转化为CM[3]，如何防止偏头痛的慢性化是医学领域的一重大难点。本文从周围敏化、中枢敏化、皮质兴奋性异常、疼痛调控网络异常、分子机制等方面对偏头痛慢性化机制进行了综述。

一、周围敏化

伤害性感受器痛觉阈值降低是周围敏化的关键。痛觉传导通路一级神经元—三叉神经节(trigeminal ganglion, TG)接受来自硬脑膜血管的伤害性感觉传入冲动。血管扩张造成痛觉冲动传入可引起头痛；反复刺激后，伤害性感受器阈值降低，分布于血管的三叉神经纤维敏感性增高，此过程为周围敏化。此过程中，局部组织内非神经细胞（成纤维细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板等）和初级传入纤维末梢释放大量的化学物质，也参与了伤害性感受器的激活与敏化过程。伤害性感受器作为痛觉传导通路的起始，头痛发作前阈值降低、敏感性增加，头痛发作间期其阈值恢复正常。在肥胖、抑郁状态、应激等各种情况影响下，偏头痛反复、高频发作，则令其敏感性及兴奋性无法恢复到起始水平，感受阈值降低并维持在某一较低水平，某些生理变化如压力、激素水平及睡眠节律变化，即可能诱发偏头痛发作。

瞬时受体电位香草酸亚型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)是一种非选择性的阳离子通道，主要分布于伤害性感觉神经元，这些神经元的轴索主要是无髓鞘的C 类纤维。TRPV1 受体在感觉神经元中表达，引起降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和P 物质释放，引起对致痛物质的敏感性增高，提示CM 存在周围敏化。肉毒素A 可使大鼠三叉神经节TRPV1 阳性神经元减少，提示TRPV1 可能是CM 的潜在治疗靶点。

二、中枢敏化

中枢敏化是偏头痛慢性化的机制核心概念，这一概念最早由Woolf 教授提出，是神经反复损伤、炎症或疼痛刺激引起的，中枢神经系统痛觉信息传导通路中神经元可塑性变化，表现为三叉神经脊束核(spinal trigeminal nucleus, STN)的阈值降低、兴奋性增高等。一级神经元激活后，冲动由一级神经元继续传至位于脑干的二级神经元—STN，此级神经元敏化可产生头皮疼痛或皮肤异常性疼痛。动物研究显示在诱导CM 大鼠模型过程中，通过注炎症汤来模拟三叉神经血管或硬脑膜伤害感受器反复激活，通过透射电子显微镜观察到三叉神经脊束核尾核(trigeminal nucleus caudate, TNC)突触超微结构变化[4]。冲动继续上传至位于丘脑的三级神经元—丘脑伤害感受性神经元，最终出现三级神经元普遍敏化，这一阶段会出现颅外痛觉超敏（即躯干或四肢的异常疼痛）。

中枢敏化的标志即出现痛觉过敏和触诱发痛(allodynia)，丘脑可能参与偏头痛慢性化后头皮诱发痛的产生。很多CM 的预防性药物，如托吡酯、丙戊酸钠和CGRP 受体拮抗剂，对丘脑的调节证实了其在偏头痛慢性化中的作用[5]。目前认为偏头痛慢性化过程与中枢敏化机制密不可分。除了神经可塑性外，近期研究还发现胶质神经元的相互作用与慢性疼痛有关，未来可针对神经胶质在偏头痛及其进展中的作用进一步研究。

炎症性反应可加速中枢致敏，研究发现偏头痛发作可产生多种炎性因子，如缓激肽、组胺、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、前列腺素E 等，这些炎症因子可使谷氨酸的兴奋性氨基酸受体激活并介导细胞毒性反应。尽管N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)作为一种广泛分布于中枢神经系统的兴奋性氨基酸受体，与生理性疼痛的关系不大，但在周围组织或神经受损时，NMDAR 尤其是NR2B 受体处于一种长时程增强状态，在病理性疼痛中发挥主要作用。有研究发现偏头痛反复发作，可造成由NR2B介导的TNC突触可塑性变化，加速中枢敏化，促进偏头痛慢性化及维持[4]。

近年周冀英教授团队研究慢性偏头痛大鼠模型TNC 区域小胶质细胞P2X4 受体及ASIC 受体的表达均上调[6,7], 可能通过影响神经元的激活, 从而参与偏头痛慢性化过程中的中枢敏化, 但其具体机制有待进一步研究。

药物过量使用也可导致中枢敏化。阿片类药物可通过激活神经胶质细胞，促进炎症细胞因子的释放和兴奋性神经递质的活性增加，致使中枢敏化，进而诱导药物过量使用性头痛。而急性发作时止痛不足导致的急性治疗药物过量摄入也是偏头痛慢性化发展的原因之一。临床研究发现[8]，长期过量使用曲坦类镇痛药可引起5-HT 能受体表达下调和中枢抑制途径的改变，产生中枢敏化，导致持续性头痛。

三、皮质兴奋性异常

越来越多的证据表明偏头痛系中枢神经系统疾病，而非单纯的血管性病变。CM 大多由无先兆偏头痛转化而来，皮质兴奋性异常，特别是枕叶皮质兴奋性升高，被认为是偏头痛慢性化的一种重要机制。无先兆偏头痛发作间期皮层适应性缺损，兴奋性、易感性升高，发作期皮层呈适应性改变，而CM 发作间期亦呈适应性改变、兴奋性升高，与EM 发作期改变相同，可能CM 发作间期表现出视觉皮层持续的兴奋性改变与脑干功能异常有关，即与皮质下抑制环路活性降低有关。

Leiken 等[9]采用脑磁图定量分析了CM 儿童在5 Hz～2884 Hz 范围的脑磁信号，分析了其皮质兴奋性。与健康对照组相比，慢性偏头痛儿童低频(5 Hz～100 Hz)运动诱发磁场(movement-elicited magnetic fields, MEFs)的潜伏期明显延长，频率(100 Hz～200 Hz)和(2200 Hz～2800 Hz) MEFs 频谱功率增加；磁源性分析显示CM 和EM 儿童均有第一躯体运动区和其他脑区的激活，但CM 儿童同侧感觉运动皮质、辅助运动区、枕区和深部脑区激活比例明显高于EM 儿童，进一步证明偏头痛是一种皮质兴奋性异常所致的神经系统疾病，偏头痛的慢性化可能与皮层兴奋性升高、神经反应延迟和扩散以及大脑深部的异常激活有关。Jia 等[10]对八项观察脑结构变化的临床研究、五项观察脑功能变化临床研究进行了系统评价和荟萃分析，结果显示大脑多个区域存在皮质激活与灰质体积减少，其程度与偏头痛发作持续时间与发作频率相关。但是CM 病人脑结构改变的机制仍有待阐明，这种功能/结构改变与偏头痛慢性化之间的因果关系有待进一步研究。

四、疼痛调控网络异常

中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)是疼痛调控系统的关键部位，在疼痛信息上行传递过程中可被激活，并将疼痛信息处理后向上传递至丘脑及皮质；同时PAG 也是下行疼痛抑制系统的重要组成部分。PAG 区脑干神经元在偏头痛频繁发作时反复激活，CGRP 等炎症因子基因过度表达，出现持续性、渐进性损害，PAG 功能持续紊乱，头痛敏感性逐渐增高，疼痛抑制作用逐渐减弱，进而导致脑干二级神经元活动增强。影像学研究[11]发现，CM 病人较EM 病人PAG 区出现明显的铁沉积，铁沉积部位可产生过多的过氧化自由基，导致线粒体功能障碍，最终导致神经元变性、凋亡、坏死，出现病理生理学基础上的形态学改变，加重疼痛抑制系统功能障碍，PAG 区铁沉积可能是EM 向CM 进展的影像学标志。

五、分子机制

偏头痛的临床特点异质性和慢性化后的偏头痛特征的弱化给临床医师带来了巨大的诊断和治疗挑战。目前尚缺乏有效的生物标志物，近期的研究已经确定了几个涉及偏头痛慢性化可能相关的分子。

1. CGRP 与偏头痛慢性化

CGRP 受体位于与偏头痛发病有关的所有部位，包括皮层、丘脑、三叉神经、脊髓I 层和背根神经节。偏头痛发作时CGRP 水平升高，间歇期和治疗后CGRP 水平下降。CGRP 输注可诱发偏头痛病人头痛发作，阻断或移除CGRP 可以终止偏头痛急性发作并预防偏头痛,大量偏头痛研究证实CGRP 是偏头痛的发生和发展中的一种重要的神经递质[12]。一系列针对CGRP 或其受体的药物目前正在临床试验中[12,13]，有望为偏头痛和CM的治疗和预防带来曙光。

2. 5-HT 与偏头痛慢性化

多年来研究已经证实5-HT 在偏头痛的病理生理学中的重要作用，特别是在下行疼痛调节通路中[14]，且目前5-HT1B/1D受体激动剂仍为仅有的偏头痛特异性治疗药物[15]，外周5-HT 分别通过5-HT1B受体和5-HT1D受体发挥血管收缩和抗炎作用，而频繁的头痛发作和药物滥用可引起5-HT 水平下降和5-HT受体上调，使痛觉过敏加重，加速偏头痛慢性化进程[16]。

3. 垂体腺苷酸环化酶激活多肽与偏头痛慢性化

近期研究报道了偏头痛病人发作间期垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide, PACAP)水平降低[17]，动物研究发现，在反复的慢性硬膜炎刺激后，大鼠血浆和三叉神经节中PACAP 含量降低，三叉神经节中PACAP相关受体表达增加[18]。这种由频繁头痛引起的PACAP减少以及随后相关受体的上调可能在偏头痛进展中起重要作用。但Cernuda-Morollón 等[19]检测了86位女性CM 病人，35 位女性EM 病人和32 位健康女性血清和血管活性肠肽水平，发现女性CM 病人血管活性肠肽水平较EM 和健康对照升高，而PACAP水平在三组无明显差异，提示PACAP 水平尚不能作为CM 的标记物。PACAP 在偏头痛慢性化中的确切作用有待进一步研究。

4. 其他

另有一些研究表明偏头痛慢性化与肿瘤坏死因子-α、食欲素A 等有关，但目前研究较少，其确切作用机制尚不明确。

女性、社会经济地位低、肥胖、基线头痛频率高、药物过量使用、头痛缓解和预防不足、应激事件等危险因素，焦虑与抑郁等共病可促进EM 进展为CM。一项国内研究[20]表明，控制体重、减少头痛发作频率、缩短病程、改善心境状态与睡眠质量，有可能延缓偏头痛的慢性进展。

图1 偏头痛慢性化机制示意图

偏头痛慢性化过程涉及多种机制（见图1），这一过程绝不仅仅是发作频率及持续时间的变化，而是一个从量变到质变的过程，从多种生理生化机制开始，后续产生疼痛传导通路的一系列变化，进而出现形态学改变。这种形态学改变不仅作为偏头痛慢性化过程的结果，也反过来对其生理生化基础产生一定影响，而这一过程所涉及是一个相互交叉、相互影响的功能网络，当然其中仍有很多问题需要进一步研究、明确。