张雪婷，张乾儒，唐慧，王竞州，陈柯茹，邓玉春，冯家乐，张君，王翠喆*

(1 石河子大学医学院基础医学系，新疆 石河子 832002;2 石河子大学科研处，新疆 石河子 832002)

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)的发病率近年来在全球逐年增长，成为世界第5位死亡主因。据世界卫生组织(WHO)预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿人，其中2.3亿人在发展中国家，而中国糖尿病新增人数将占世界糖尿病新增人数的首位[1-4]。流行病研究表明，新疆地区T2DM发病率高于其他地区[5]。

二肽基肽酶4(Dipeptidyl-peptidase4，DPP4)，可通过快速灭活胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)，使肠道分泌的GLP-1和GIP含量降低，GLP-1的降低导致了胰岛素分泌减少，而GIP的降低导致了机体胰岛素抵抗，最终引起T2DM的发生[6-7]。作为指导临床用药的分子标志物，DPP4抑制剂类的药物在临床上被广泛应用于T2DM的治疗。已有研究表明，血清DPP4的含量存在种族差异，Ravassa S等[8]在142例西班牙个体中发现，T2DM个体血清中DPP4含量显著高于正常个体，随后Zheng T等在中国汉族人群中得到了相同的结果，认为DPP4可作为预测潜在胰岛素抵抗和高血糖的一个重要因子[9]。然而，新疆地区汉族和维吾尔族T2DM个体血清DPP4含量是否存在差异，以及不同种族T2DM个体血清DPP4含量的变化趋势，目前尚未见文献报道。

为此，本研究在收集新疆地区汉族和维吾尔族血清样本的基础上，比较两个民族内正常个体和T2DM个体间血清DPP4含量是否存在差异，同时比较血清DPP4在两个民族间是否存在差异，并分析DPP4含量与T2DM相关危险因素的相关性，以期为T2DM的精准用药提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

从2019年8月参加新疆生产建设兵团第三师51团全民健康体检的人群中，选取汉族个体52例(男性26例，女性26例)，维吾尔族个体56例(男性27例，女性29例)为研究对象，年龄范围为40～60岁之间。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集

收集受试个体性别、年龄、身高、体重、体质指数(Body mass index,BMI)和腰围等一般资料。BMI=体重(kg)/身高(m)2。

1.2.2 血清生化检测指标

使用全自动生化分析仪检测个体血清样本的空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL)和低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,LDL)，DPP4检测使用人DPP4酶联免疫检测试剂盒(西塘生物，catalog No：F00550)。

1.2.3 分组与诊断标准

根据T2DM诊断分为正常组和T2DM组。T2DM诊断依据《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》，诊断标准为：(1)典型糖尿病症状(烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降)加上随机血糖≥11.1 mmol/L;(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖负荷后2 h血糖11.1 mmol/L。

排除标准为：(1)正常个体排除糖尿病、高血压、肿瘤等以及其他代谢性疾病史，无药物服用史；(2)T2DM个体均为近期初次诊断个体，并排除使用任何降糖、降脂药物个体。按照以上标准，将受试个体分为正常组和T2DM组，其中汉族正常个体26例，T2DM个体26例，维吾尔族正常25例，T2DM个体31例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行分析，对一般资料和血清生化指标检测值进行统计描述；运用非参数检验分析汉族与维吾尔族，正常个体与T2DM个体一般资料、血清生化指标以及血清DPP4含量的差异；运用Spearman相关性分析DPP4与其它变量间的关系。

2 结果

2.1 受试个体一般资料分析

汉族T2DM个体身高、FPG和HDL含量均显著高于正常个体(P<0.05)；维吾尔族T2DM个体体重、BMI、腰围、FPG、TG、TC含量均显著高于正常个体(P<0.05)；两个民族组间比较后发现，汉族正常个体的身高显著高于维吾尔族(P<0.05)，血清TC和TG含量显著低于维吾尔族正常个体(P<0.05)；汉族T2DM个体的年龄、体重、BMI、腰围、FPG、TC、TG和HDL含量均显著高于维吾尔族T2DM个体(P<0.05)，身高显著低于维吾尔族T2DM个体(P<0.05)(表1)。

表1 受试个体一般资料的比较

注：a代表与正常个体相比，*P<0.05；b代表与汉族个体相比，*P<0.05。

2.2 正常个体与T2DM个体血清DPP4含量比较

在汉族个体中，比较血清DPP4含量后发现正常与T2DM个体无显著差异，并且性别对正常与T2DM个体血清DPP4的含量无显著影响；在正常个体中男性与女性血清DPP4含量无显著差异(P>0.05)，而在T2DM个体中男性血清DPP4的含量显著高于女性(P<0.05)(图1A)。在维吾尔族受试个体中，T2DM个体血清DPP4含量显著高于正常个体(P<0.05)，性别对正常及T2DM个体血清DPP4的含量无显著影响；在正常及T2DM个体中，男性与女性血清DPP4含量无显著差异(P>0.05)(图1B)。在两个民族受试个体间进行比较后发现，汉族正常个体血清DPP4含量显著高于维吾尔族(P<0.001)；汉族T2DM个体血清DPP4含量也显著高于维吾尔族(P<0.001)(图1C)。在正常个体中，汉族男性及女性血清DPP4含量均显著高于维吾尔族男性和女性(P<0.001)，在T2DM个体中，汉族男性及女性血清DPP4含量均显著高于维吾尔族男性和女性(P<0.001)(图1D)。

图1 ELISA检测DPP4的表达水平

2.3 血清DPP4含量与各指标的相关性

在52例汉族个体中分析血清DPP4的含量与各指标的相关性，结果显示：DPP4的含量与身高、体重、FPG、LDL呈正相关，与BMI、腰围、FPG、TC、TG和HDL呈负相关，但差异均无统计学意义(表2)；在56例维吾尔族个体中分析血清DPP4含量与各指标的相关性，结果显示：DPP4含量与LDL显著正相关(P<0.05)，与HDL显著负相关(P<0.05)(表3)。

表2 汉族个体血清DPP4与各指标的相关性

表3 维吾尔族个体血清DPP4与各指标的相关性

注：*P<0.05，显著相关。

表4 不同性别个体血清DPP4与各指标的相关性

注：*P<0.05**P<0.01，显著相关。

我们将3个民族的数据合并，根据性别进行分组后，分别在男性个体和女性个体中分析，结果显示：男性个体中血清DPP4含量与HDL显著负相关(P<0.01)，与身高显著正相关(P<0.01)，与体重、FPG、TC、LDL均呈正相关，与BMI、腰围和TG呈负相关；在女性个体中血清DPP4含量与身高呈显著正相关(P<0.01)，与BMI、腰围和HDL显著负相关(P<0.05)(表4)。

3 讨论

DPP4是一种多功能的丝氨酸蛋白酶，可作为N末端的肽链外切酶，剪切底物的N末端的二肽，从而使其失活，其底物包括细胞因子、生长因子、神经肽和肠促胰岛素激素等，DPP4参与多种信号转导通路以及免疫细胞活化过程，其过度表达和释放与多种疾病的发生发展有关，包括肥胖、炎症、肿瘤以及糖尿病[10]。

高表达的DPP4通过与IGF-II/M6P-R相互作用形成的低水平慢性炎症状态，导致了高血糖和胰岛素抵抗的发生[9-11]，提示DPP4抑制剂可有效治疗T2DM。自2010年DPP4抑制剂西格列汀获准应用于T2DM治疗以来，大量的临床研究均证实该药物对T2DM的治疗安全有效[12]，以上研究提示：血清DPP4含量可作为临床使用西格列汀治疗T2DM的重要指标。但由于遗传背景的不同，血清DPP4含量在不同民族间可能存在差异。在不同民族个体，尤其是T2DM个体中比较血清DPP4含量的差异将为临床上此类药物的个体化使用，提供理论依据。

流行病资料显示，新疆地区维吾尔族和汉族均具有较高的T2DM发病率[13-14]，但有关上述两民族血清DPP4含量的比较及其影响因素尚未见文献报道。本研究在比较了汉族和维吾尔组血清DPP4含量后发现：不论是在正常还是T2DM个体中，维吾尔族个体血清DPP4含量均显著低于汉族个体，以上结果提示血清DPP4含量可能存在种族差异。新疆地区汉族和维吾尔族血清DPP4含量的差异是否由遗传背景的差异造成，尚未见文献报道。而已有研究显示，与传统的分泌蛋白不同，作为一种膜锚定蛋白，DPP4需在金属蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)的参与下脱落，形成可循环形式的DPP4[7]，而不同种族间MMPs具有不同的遗传多态性[15]，新疆地区汉族和维吾尔族是否在上述DPP4成熟分泌过程中存在差异，继而导致血清DPP4含量的差异，还有待进一步研究加以证实。同时本研究还发现，维吾尔族T2DM个体血清中DPP4含量显著高于正常个体，而在汉族正常和T2DM个体血清中并未发现显著差异，以上结果提示：维吾尔族个体中，血清DPP4含量可作为DPP4抑制剂类药物用药指导的标志物，但这仍需要大量的临床实验进一步验证。

本研究相关性分析结果表明：维吾尔族个体血清DPP4含量与LDL显著正相关，与HDL显著负相关，提示血脂水平也可能是影响血清DPP4含量的重要因素。血脂异常与T2DM的发生显著相关[16-17]。此外，有文献表明肥胖状态下，肝脏会分泌大量DPP4进入循环，到达脂肪组织能够促进脂肪组织炎症和胰岛素抵抗[18]，以上研究提示：在临床实践中，使用DPP4抑制剂联合降脂治疗T2DM，可能会增强DPP4抑制剂的治疗效果，需要更多的临床研究加以证实。