仝红娟，刘 斌

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046）

环戊并喹啉衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性。作为一种重要的活性分子骨架，环戊并喹啉衍生物已经被广泛的合成并应用于很多药物分子研究中[1-4]。其中，关于2,3-二氢-1H-环戊并[b]喹啉的合成及活性研究报道较多，如用于作为果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂[5]、抗疟原虫活性[6]、抗肿瘤活性[7]、抗阿兹海默活性[8,9]、乙酰胆碱酯酶抑制剂[10,11]等药物分子的合成。而关于2,3-二氢-1H-环戊并[c]喹啉的研究，目前报道较少。而N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺（1）是合成4-氯-7-异丙氧基-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊并[c]喹啉的关键中间体，化合物1在三氯氧磷中，一步反应可以制备得到4-氯-7-异丙氧基-8-甲氧基-2,3-二氢-1H-环戊并[c]喹啉。

为了研究N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺在构筑环戊并[c]喹啉类活性分子中的应用，本研究以3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸为原料，经过缩合反应、脱乙二醇保护两步反应合成得到目标化合物，产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。并对两步反应及后处理的条件进行了讨论。该研究为N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成提供了一种简单可行的工艺条件。

图1 目标化合物（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route for target compound 1

1 实验部分

1.1 原料与仪器

3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺、2-（7-氧化苯并三氮唑）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、N,N-二异丙基乙胺（DIEA），泰坦科技股份有限公司；300～400目柱层析硅胶（青岛海洋化工厂）；其他所有试剂均为市售分析纯。1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸，按照文献方法合成[12]。

AV400型核磁共振仪（DMSO-d6为溶剂，TMS为内标德国Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源美国Waters公司）；RE-52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-Ш循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺（4）的合成 在50mL的三口瓶中加入3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺1.81g（10.0mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（30mL）、1,4-二氧螺[4.4] 壬烷-6-羧酸 1.89g（11.0mmol）、DIEA 2.58g（20.0mmol）、HATU 4.56g（12.0mmol），搅拌均匀后室温反应3h。TLC监测反应结束后，体系加入饱和NaHCO3水溶液（50mL）稀释，乙酸乙酯（3×50mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥、减压旋蒸得到淡黄色油状液体2.76g。粗品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。ESI-MS（m/z）336.11[M+1]+。

1.2.2 N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺（1）的合成 在50mL的三口瓶中加入1.68g（5.0mmol）化合物 4、二氯甲烷（30mL）、水（10mL）和浓盐酸5mL（60.0mmol），体系在室温条件下反应30min。TLC监测反应结束后，减压蒸除有机溶剂，体系加水（10mL）稀释，再缓慢加入NaOH水溶液（2mol·L-1），调节至中性（pH 值为 7），体系再用乙酸乙酯（3×40mL）萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压旋蒸得到粗品经硅胶柱层析分离（V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1），得到目标产物（1）1.06g，黄色固体，收率72.6%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）：δ 9.91（s,1H）,7.33（d,J=2.4Hz,1H）,7.09（dd,J=8.8,2.4Hz,1H）,6.89（d,J=8.8Hz,1H）,4.44（dt,J=12.2,6.1Hz,1H）,3.72（s,3H）,3.24（t,J=9.0Hz,1H）,2.39～2.30（m,1H）,2.28（dd,J=8.4,4.0Hz,1H）,2.24～2.19（m,2H）,2.07～1.99（m,1H）,1.91～ 1.78（m,1H）,1.27（s,3H）,1.26（s,3H）；13C NMR（100 MHz,DMSO-d6）：δ 215.35,167.45,146.92,146.56,132.94,113.00,112.04,108.35,80.59,71.00,56.44,56.18,38.57,27.33,22.37,21.05。 ESI-MS（m/z）292.20[M+1]+。

2 结果与讨论

2.1 缩合反应讨论

2-氧代环戊烷羧酸结构中羧酸羟基会与酮羰基发生分子内氢键作用，从而影响羧基的化学反应，例如酸胺缩合反应等。所以，将酮羰基用乙二醇保护得到化合物3，然后再与3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺（2）发生缩合反应，反应收率会明显提高。缩合反应过程中使用HATU作为缩合剂，反应结束后用NaHCO3水溶液洗涤，反应中HATU分解产生的片段以及原料剩余物均能较好的溶解于碱性水溶液，再通过乙酸乙酯萃取，可以达到较好的分离纯化效果。因而，反应结束经过简单的后处理，得到的粗品可以无需纯化直接用于下一步反应。

2.2 脱乙二醇保护讨论

N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺（4）结构中，环己酮结构上的羰基被乙二醇保护形成缩酮形式，缩酮在盐酸溶液中可以快速的实现脱保护，合成得到目标化合物1。反应中，为了提高反应速率，盐酸含量需要大大过量。在该研究中，将盐酸用量固定为60mmol，摩尔比为化合物4的12倍。然后讨论反应温度和反应时间对产物1收率的影响。

2.2.1 反应温度对产物1收率的影响 当固定反应时间为1.0h时，反应温度对产物收率的影响见表1。

表1 反应温度对产物1收率的影响Tab.1 Effect of reaction temperature on the yield of target compound 1

当温度从0℃升高到25℃时，收率从40.3%升高到71.9%，继续升高温度到45℃（体系回流）时，收率没有明显提升。所以，确定适宜的反应温度为25℃。

2.2.2 反应时间对产物1收率的影响 当确定反应温度为25℃，通过研究反应时间对化合物1收率的影响发现（表2），当反应15min时，产物1收率为53.2%，延长反应时间为30min，收率明显提升至72.6%，当反应时间增加至45min及60min时，收率没有明显变化。所以，最终确定适宜的反应时间为30min。

表2 反应时间对产物1收率的影响Tab.2 Effect of reaction time on the yield of target compound 1

2.3 产物1核磁共振氢谱分析

对于目标化合物的1H NMR分析，δ9.91（br,1H）为酰胺结构上的 N-H；δ7.33（d,J=2.4 Hz,1H）是与异丙氧基相邻的苯环氢；δ7.09（dd,J=8.8,2.4Hz,1H）和 6.89（d,J=8.8Hz,1H）为苯环上的另外两个氢，从耦合常数可以看出两者互为邻位；δ4.44（dt,J=12.2,6.1Hz,1H）为异丙基上的次甲基；δ3.72（s,3H）为甲氧基；δ3.24（t,J=9.0Hz,1H）为环戊酮结构两个羰基α-位的次甲基，收到两个羰基吸电子效应的影响，化学位移偏向低场；δ2.39～2.30（m,1H），2.28（dd,J=8.4,4.0Hz,1H），2.24～2.19（m,2H），2.07～1.99（m,1H），1.91～1.78（m,1H）这 5 处峰均为环戊酮结构上的3个亚甲基；δ1.27（s,3H）和1.26（s,3H）分别为异丙基上的两个甲基。

3 结论

本文报道N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成，以3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸为原料，经过缩合反应、脱乙二醇保护两步反应合成得到目标化合物，产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。并对两步反应条件进行了讨论。缩合反应结束后经过简单洗涤，无需进一步纯化。确定脱乙二醇保护过程中，反应温度25℃，反应时间30min。该研究为N-（3-异丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成提供了一种简单可行的工艺条件。