程鸣鸣 柴芳 柴东奇 郑翔

(锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁 锦州 121000)

甲状腺微小乳头状癌(PTMC)近年来发病率呈明显上升趋势，新增甲状腺癌(PTC)中PTMC的比例接近1/2〔1〕。PTMC生长缓慢，较少发生远处转移，以局部淋巴结转移为主。有研究报道，PTMC发生中央区淋巴结转移(CLNM)的概率为24.1%～64.1%〔2，3〕。He等〔4〕研究显示淋巴结转移患者较无转移患者10年复发率明显增高，且PTMC患者容易发生中央区淋巴结转移，继而影响预后。Londero等〔5〕多因素回归分析结果显示淋巴结转移为PTC患者死亡及复发的预测因子。是否对cN0期PTMC患者进行预防性颈中央区淋巴结清扫(pCLND)，目前存在很大争议，主要原因为首次手术后，甲状腺原有解剖结构破坏、组织粘连及瘢痕形成，增加了二次手术难度，同时pCLND是否增加术后并发症的风险,以及是否有效降低长期复发率。Liu等〔6〕研究结果显示cN0期PTMC患者行pCLND发生手术并发症风险与颈部复发风险较低，永久性低钙血症、永久性喉返神经损伤和颈部复发概率分别为1.1%、0.5%和2.8%。Liang等〔7〕研究显示分化型甲状腺癌(DTC)，pCLND较单纯甲状腺切除发生短暂喉返神经损伤、短暂低钙血症和永久低钙血症风险增加，而术后颈部复发风险降低。Wada等〔2〕通过对PTMC术后长期随访研究发现，行预防性淋巴结清扫与单纯腺叶切除之间5年复发率的差别无统计学意义。Ito等〔8〕研究显示PTMC侵袭性低，对于多发癌灶、高风险淋巴结转移的患者可选择随访观察。本研究认为对于cN0期的PTMC患者，需要术前根据患者临床病理特征充分评估淋巴结转移情况，决定进一步外科治疗方式。本研究拟分析各因素对PTMC发生CLNM的预测能力，为PTMC外科治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1资料 回顾性分析2017年6月至2019年4月锦州医科大学附属第一医院甲状腺外科收治的254例PTMC的临床资料，所有患者经术后病理证实，并由同一医师完成手术治疗。病例的纳入标准：①初次行PTC手术；②术后病理证实为PTMC；③术式为患侧腺叶切除/甲状腺全切除加颈中央区淋巴结清扫(颈中央区淋巴结清扫范围上至舌骨下缘，下至胸腺，外侧至颈动脉鞘内侧缘)；④超声及病理资料完整。以是否发生CLNM分为转移组和未转移组。本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2分析指标 患者年龄、性别、体重指数(BMI)、癌灶最大径、是否多发癌灶、是否有被膜侵犯、癌灶位置及术前促甲状腺激素(TSH)水平。

1.3统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行t检验、χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析。利用受试者工作特征(ROC)曲线确定其诊断截点。采用R语言(3.5.1)进行列线图的制作与检验，列线图的验证采用内部验证法(Bootstrap自抽样法)，主要拓展包有rms、Hmsic和SparseM。

2 结 果

2.1单因素分析 254例PTMC发生CLNM的概率为25.6%(65/254)。依据是否发生CLNM分为转移组和未转移组。年龄、性别、癌灶最大径、癌灶是否多发与PTMC发生CLNM有相关性，组间比较差别有统计学意义(P<0.01)。BMI、是否有被膜侵犯、癌灶位置、术前TSH水平与PTMC发生CLNM不相关，组间比较差别无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 单因素分析各危险因素与PTMC发生CLNM的关系〔n(%)〕

2.2多因素Logistic回归分析 考虑到单因素分析中BMI、是否有被膜侵犯分析结果P值较小，也将其纳入多因素Logistic回归分析模型中，结果显示年龄、癌灶最大径、多发癌灶为PTMC患者发生CLNM的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析PTMC发生CLNM的风险

2.3列线图的制作与检验 以多因素Logistic回归分析模型为基础制作列线图，以可视化的图形依据PTMC患者是否被膜侵犯、是否多发癌灶、性别、年龄、癌灶最大径和BMI计算出PTMC患者发生CLNM的概率。其中年龄、癌灶最大径对发生CLNM影响最大，是否多发癌灶次之，性别与BMI影响较小，被膜侵犯影响最小(图1)。举例：一位48岁(50分)男性(28分)PTMC患者，BMI 24 kg/m2(17.5分)，多发癌灶(42分)，癌灶最大径为7 mm(53分)，且有癌灶侵犯被膜(12分)，发生CLNM的概率为61%(图2)。列线图ROC曲线下面积为0.795，95%CI为0.734～0.856，P<0.001(图3)，说明预测模型的区分能力较好。列线图校准度曲线显示平均绝对错误为0.033，说明模型预测概率与实际概率一致性较好。

图1 以多因素Logistic回归分析模型为基础制作列线图

2.4绘制癌灶最大径、年龄的ROC曲线 ROC曲线确定癌灶最大径的诊断截点为>7.5 mm，ROC曲线下面积为0.663，95%CI0.586～0.739，灵敏度为0.569，特异度为0.672(图4)。ROC曲线确定年龄的诊断截点为<48.5岁，ROC曲线下面积为0.627，95%CI0.551～0.704，灵敏度为0.460，特异度为0.785(图5)。

图2 举例利用列线图

图3 列线图ROC曲线

图4 癌灶最大径的ROC曲线

图5 年龄的ROC曲线

3 讨 论

随着高分辨率超声及超声引导下细针穿刺技术的广泛开展，PTMC的检出率逐年上升。目前PTMC患者手术治疗是否同时进行预防性颈中央区淋巴结清扫，尚无一致意见。本研究结果显示年龄、癌灶最大径、多发癌灶为PTMC患者发生CLNM的独立危险因素。在PTMC患者发生CLNM相关危险因素的研究中，癌灶最大径为独立危险因素为多数学者所接受，但是具体癌灶大小各研究报道并不一致，分别以5、6、7、8、9 mm〔9～13〕作为诊断指标进行分析。本研究分析结果显示癌灶最大径为CLNM的独立危险因素，与其他研究一致，并通过ROC曲线确定其诊断截点为7.5 mm，认为癌灶最大径大于7.5 mm发生CLNM的风险明显增加。

在研究年龄对CLNM的影响时，45及55岁为多数研究所采用的的诊断指标。有研究结果显示，年龄小于45岁〔14～17〕、55岁〔18〕是PTMC患者发生CLNM的独立危险因素；年轻PTC患者发生淋巴结转移的风险更高〔9〕。本研究分析结果同样显示年龄为CLNM的独立危险因素，并通过ROC曲线确定其诊断截点为48.5岁，认为年龄小于48.5岁的PTMC患者发生CLNM风险增高。

在癌灶是否多发对CLNM影响的研究中，多数研究认为其为发生CLNM的独立危险因素〔12～15，18～20〕，Zheng等〔21〕认为多发癌灶是发生CLNM的独立预测因子，且癌灶数目≥3时对CLNM的预测具有重要意义。与本研究分析结果一致。

多数研究结果认为性别中男性是PTMC发生CLNM的独立危险因素〔10，14，15，20〕；部分研究认为女性是PTC发生CLNM的独立危险因素，且各危险因素对不同性别PTC发生CLNM的预测能力不同〔17〕。本研究性别在单因素分析中组间差别有统计学意义，但多因素Logistic回归分析中，尚不能认为性别为PTMC发生CLNM的独立危险因素。可能是由于各研究机构抽样误差所致，因此性别这一危险因素的判断有待进一步研究。

本研究单因素分析显示被膜侵犯组间差异无统计学意义，与Yuan等〔19〕研究结果相同；但与部分研究的结果不一致〔10，12，20～22〕，且Huang等〔23，24〕认为PTMC癌灶侵犯被膜是大体积中央区淋巴结转移的独立危险因素。造成结果不一致的原因考虑不除外被膜侵犯与否可能存在术者主观判断差异。此外美国甲状腺协会(ATA)指南建议术前发现甲状腺被膜侵犯PTC应行预防性颈中央区淋巴结清扫。因此被膜侵犯这一因素有待继续研究。

甲状腺作为人体重要内分泌器官，本研究欲分析PTMC发生CLNM是否与肥胖体质有关，而引入BMI这一分析指标，结果显示BMI与CLNM无关。

PTMC癌灶位置在本研究的单因素分析显示，与PTMC发生CLNM不相关(P=0.415)，未纳入多因素Logistic回归分析。而Xiang等〔22〕研究显示当癌灶位于甲状腺中部1/3时，其中央区淋巴结转移的概率最高，且多因素分析结果显示癌灶位于中1/3与中央区淋巴结转移有关。Zhang等〔3〕研究显示，位于甲状腺上1/3癌灶，更倾向于出现颈侧区淋巴结转移而不易出现中央区淋巴结转移。本研究未涉及颈侧区淋巴结转移。而考虑到癌灶位置的判定可能受主观因素影响，且多发癌灶患者以最大癌灶所在位置确定为最终癌灶位置，均可能对研究结果产生影响。

本研究中存在部分缺陷，作为单中心回顾性研究，使数据分析结果存在一定的局限性。本研究分析指标限于临床病理特征，随着超声引导下细针穿刺技术推广应用，PTMC的术前评估指标有望提高至分子水平，为PTMC精准治疗提供进一步依据。